Farmakoterapia ukierunkowana na glikemię poposiłkową

Praktycznie wszystkie dostępne obecnie leki antyhiperglikemiczne zapewniają m.in. kontrolę glikemii poposiłkowej. Szczegółowe omówienie tego tematu wykracza poza ramy niniejszego artykułu. Tym, co zmieniło się w 2023 r., było wprowadzenie refundacji na preparat łączony liksysenatydu i insuliny glargine w stałych proporcjach (FRC – fixed-ratio combinaton, iGlarLixi). Produkt leczniczy stanowi skojarzenie 2 substancji czynnych o uzupełniających się wzajemnie mechanizmach działania, co sprzyja poprawie kontroli glikemii: długo działający analog insuliny wpływa głównie na stężenie glukozy w osoczu na czczo, natomiast agonista receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1) – na poposiłkowy przyrost glukozy. Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu oceniono u pacjentów leczonych wyłącznie doustnymi lekami antyhiperglikemicznymi (badanie LixiLan-O), lekami doustnymi i insuliną glargine (LixiLan-L), GLP-1 (LixiLan-G), a także mieszanką insulinową BIAsp 30 (SoloMix).

W badaniu LixiLan-L dołączanie liksysenatydu – czyli działanie ukierunkowane na hiperglikemię poposiłkową – pozwoliło uzyskać większą redukcję HbA_1c (–1,1% vs 0,6% w grupie leczonej wyłącznie insuliną glargine), więcej pacjentów osiągnęło HbA_1c <7,0% (55% vs 30%). W grupie przyjmującej FRC odnotowano niewielką utratę masy ciała, średnio 0,7 kg, w grupie otrzymującej insulinę glargine zaobserwowano przyrost masy ciała średnio o 0,7 kg. Terapia iGlarLixi okazała się też bezpieczna – nie odnotowano zwiększonej częstości hipoglikemii, przypadków zapalenia trzustki ani raka trzustki, zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły z podobną częstością w obu badanych grupach. W grupie z FRC częściej pojawiały się łagodne i umiarkowane działania niepożądane – nudności i wymioty²⁶.

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego preparat iGlarLixi wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, wspomagająco z dietą i ćwiczeniami fizycznymi, w uzupełnieniu leczenia metforminą lub metforminą stosowaną z inhibitorami SGLT2. Przed rozpoczęciem podawania leku należy przerwać leczenie insuliną bazalną, agonistą receptora GLP-1 i doustnym lekiem hipoglikemizującym innym niż metformina i inhibitory SGLT2, czyli np. pochodną sulfonylomocznika. iGlarLixi może być podawany osobom dorosłym, niemniej jednak dane o zastosowaniu u osób w wieku podeszłym (≥75 lat) są ograniczone. Nie jest zalecany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej [eGFR – estimated glomerular filtration rate] <30 ml/min/1,73 m²) lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Lek należy wstrzykiwać 1 ×/24 h w ciągu godziny poprzedzającej posiłek, zaleca się podawać lek przed tym samym posiłkiem każdego dnia, optymalnie przed tym posiłkiem, po którym obserwowany był najwyższy przyrost glikemii²⁷.

Kolejną opcją terapeutyczną służącą do opanowania hiperglikemii poposiłkowej jest intensyfikacja insulinoterapii u pacjentów przyjmujących insulinę bazową oraz leki nieinsulinowe (GLP-1, doustne leki antyhiperglikemiczne) poprzez włączenie insuliny okołoposiłkowo, przy czym nie musi ona towarzyszyć każdemu posiłkowi. Zrozumiałe jest, że im mniej iniekcji w ciągu dnia, tym łatwiej pacjentowi przestrzegać zaleceń lekarskich. Insulinoterapia w modelu baza-plus, czyli dodanie insuliny prandialnej przed posiłkiem, po którym obserwowany jest największy przyrost glikemii, może zapewnić kontrolę glikemii równoważną z tą uzyskaną w przypadku schematu wielokrotnych wstrzyknięć insuliny²⁸.

Dobrym narzędziem realizacji schematu baza-bolus wydaje się preparat analogu dwufazowego insuliny degludek i aspart (iDegAsp) w proporcji 70 : 30%, której koformulacja pozwala na wykonanie wyłącznie 1 iniekcji w ciągu 24 h. Preparat charakteryzuje się dużą elastycznością podania – u pacjentów z nieregularnym trybem życia, pracujących w systemie zmianowym lub pacjentów wymagających podania insuliny przez opiekunów – umożliwia zmianę pory podania dostosowaną do godziny przyjęcia posiłku, która jednocześnie nie wpływa na działanie insuliny bazowej degludec²⁹.

Dużym wyzwaniem w terapii cukrzycy jest opanowanie przyrostów glikemii u pacjentów stosujących insulinoterapię po spożyciu posiłków z wysokim indeksem glikemicznym, u których obserwujemy szybki przyrost glikemii w ciągu 1 h po posiłku i bardzo często hipoglikemię po 2-3 h od jego spożycia. Z podobnym problemem mają do czynienia pacjentki ciężarne, u których wprowadzono jako kryterium wyrównania glikemię mierzoną godzinę od rozpoczęcia posiłku. Dobrą opcją terapeutyczną jest w takich sytuacjach wdrożenie insuliny aspart z dodatkiem nikotynamidu, który sprzyja szybszej absorbcji z tkanki podskórnej. Z zasady preparat ten może być podawany do 20 min po posiłku, jednak przyjęcie go przed jedzeniem pozwala osiągnąć lepszą glikemię zarówno 1 h, jak i 2 h po posiłku w porównaniu z insuliną aspart bez dodatku nikotynamidu, nie powodując zwiększonego ryzyka hipoglikemii³⁰.

Nowością, o której warto wspomnieć, są opublikowane stosunkowo niedawno (czerwiec 2023 r.) wyniki badania PIONEER PLUS. Oceniono w nim skuteczność i bezpieczeństwo „ponadnormatywnych” dawek doustnego semaglutydu u pacjentów z niewyrównaną cukrzycą typu 2 (HbA_1c 8-10,5%, wskaźnik masy ciała [BMI – body mass index] ≥25 kg/m²). W porównaniu ze standardową dawką maksymalną, czyli 14 mg/24 h, dawki 25 mg/24 h i 50 mg/24 h wiązały się z istotnym obniżeniem stężenia HbA_1c. W grupie pacjentów przyjmujących lek w dawce 14 mg odnotowano spadek HbA_1c o 1,5%, w grupie 25 mg o 1,8%, a w grupie 50 mg – aż o 2%. U osób leczonych doustnym semaglutydem w dawce 25 mg i 50 mg doszło do większej utraty masy ciała, odpowiednio o 6,7 kg i 8,0 kg, niż u osób przyjmujących dawkę 14 mg (redukcja o 4,4 kg). Terapia zwiększonymi dawkami okazała się bezpieczna i dobrze tolerowana. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia żołądkowo-jelitowe, przy czym zdecydowana większość miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i zmniejszała się wraz z upływem czasu. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego były najbardziej nasilone podczas zwiększania dawki i częściej występowały po dawce 25 mg (79%) i 50 mg (80%) niż po dawce 14 mg (76%)³¹.

Podsumowanie

Hiperglikemia poposiłkowa jest nadal istotnym problemem klinicznym, nawet u pacjentów z dobrze lub zadowalająco wyrównaną cukrzycą, czyli pacjentów z dobrym lub zadowalającym stężeniem HbA_1c. Jednoznacznie wykazano, że jest ona niezależnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego oraz innych późnych powikłań cukrzycy. Dużą rolę w opanowaniu hiperglikemii poposiłkowej odgrywają interwencje niefarmakologiczne – zmiana nawyków żywieniowych: wprowadzenie diety z ograniczeniem całkowitej zawartości węglowodanów, zwiększanie spożycia błonnika rozpuszczalnego w wodzie oraz roślin strączkowych, wprowadzenie produktów z niskim indeksem i ładunkiem glikemicznym, kolejność spożywania makroskładników (węglowodany na końcu posiłku) oraz przyjmowanie największej ilości węglowodanów w porze lunchu (w okresie najmniejszej insulinooporności). Znaczenie ma również wysiłek fizyczny po posiłku, z naciskiem na ćwiczenia aerobowe lub łączone. Z modyfikacji farmakologicznych na uwagę zasługują leki, które stosunkowo niedawno temu pojawiły się na rynku medycznym: insulina aspart z dodatkiem nikotynamidu, preparat łączony liksysenatydu i insuliny glargine oraz analog dwufazowy, a także niezarejestrowane jeszcze wysokie dawki doustnego semaglutydu.