Jedno z badań przeprowadzonych w USA wykazało, że 62% dorosłych z cukrzycą typu 1 cierpi na nadwagę lub otyłość. Dodatkowo istnieje większe prawdopodobieństwo zespołu metabolicznego, w tym nieprawidłowej masy ciała, insulinooporności i hiperlipidemii. Te czynniki metaboliczne mogą wpływać na progresję i przebieg cukrzycy typu 1, a także na odpowiedź na leczenie lub rozwój powikłań¹⁰. Częste występowanie otyłości w dorosłym wieku powoduje, że przynajmniej 1 na 3 przypadki cukrzycy typu 1 jest omyłkowo rozpoznawany jako cukrzyca typu 2, a przez to niewłaściwie leczony⁹.

U osób dorosłych częściej nakładają się cechy kliniczne i uwarunkowanie genetyczne zarówno cukrzycy typu 1, jak i typu 2. Część pacjentów na początku choroby wykazuje typowe cechy cukrzycy typu 2 i choroba jest skojarzona z otyłością oraz innymi cechami zespołu metabolicznego; ponadto stwierdza się u nich prawidłowe stężenie peptydu C, a jednocześnie obecność dodatnich przeciwciał anty-GAD. Zwykle są to osoby z wolno ujawniającą się cukrzycą typu 1. Z literatury wiadomo, że w wielu przypadkach współistnieją u nich geny charakterystyczne dla cukrzycy typu 1 (głównie klasy II układu HLA) oraz geny zaburzające wydzielanie insuliny (gen TCF7L2)¹¹. Takie osoby stwarzają wybitne problemy diagnostyczne i terapeutyczne, tym bardziej że w rodzinach występują wtedy przypadki zarówno cukrzycy typu 1, jak i 2.

Warto jednak zauważyć, że choć część osób z dodatnimi przeciwciałami ma prawidłowe stężenie peptydu C, to jednak biorąc pod uwagę ich masę ciała, wydzielanie insuliny (i peptydu C) jest niewystarczające do wyrównania stężeń glukozy. Osoby o takiej samej masie ciała z cukrzycą typu 2 mają stężenie peptydu C zwykle 2-4 razy wyższe (często powyżej normy) niż osoby z dodatnimi przeciwciałami anty-GAD. Współistniejąca z cukrzycą typu 1 insulinooporność powoduje, że niedobór insuliny ujawnia się na znacznie wcześniejszym etapie niż u osób szczupłych. Dlatego u osób dorosłych stężenie peptydu C w granicach normy (przy dodatnich przeciwciałach) nie przesądza o konieczności lub braku konieczności leczenia insuliną ani o możliwości lub nie okresowego bądź przejściowego leczenia lekami nieinsulinowymi w świeżo rozpoznanej cukrzycy¹².

Natomiast brak skuteczności terapii lekami nieinsulinowymi jest wskazaniem do pilnego wdrożenia insulinoterapii. Nie zawsze na początku musi to być intensywna insulinoterapia.

Rozpoznawanie cukrzycy typu 1 u osób dorosłych

U dorosłych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą i podejrzeniem cukrzycy typu 1 zaleca się w pierwszej kolejności oznaczenie przeciwciał anty-GAD (pozwala na wykrycie ok. 60-80% przypadków choroby)¹³. Jeżeli przeciwciała anty-GAD są ujemne, wskazane jest wykonanie oznaczeń kolejnych przeciwciał: IA-2 oraz ZnT8, co pozwala na wykrycie kolejnych 10-20% przypadków (w Polsce są to zwykle przeciwciała przeciw fosfatazie tyrozyny). Dodatni wynik wskazuje na rozpoznanie cukrzycy typu 1. Jednak u osób <35 r.ż. bez cech cukrzycy typu 2 lub cukrzycy monogenowej ujemny wynik przeciwciał nie powinien wykluczać cukrzycy typu 1. Nawet w 15% przypadków prawdziwej cukrzycy typu 1 przeciwciała są ujemne.

Jeżeli upłynęło ponad 3 lata od rozpoznania cukrzycy, to zgodnie z zaleceniami National Institute for Health and Care Excellence (NICE) powinno się oznaczać peptyd C. Według zaleceń NICE¹³ peptyd C <0,2 nmol/l oznacza cukrzycę, między 0,2 a 0,6 – rozpoznanie jest niepewne, a przy wyniku >0,6 nmol/l można rozpoznać cukrzycę typu 2. Wydaje się jednak, że kryteria NICE są zbyt restrykcyjne. U osób z ujemnymi przeciwciałami anty-GAD, a dodatnimi przeciw fosfatazie tyrozyny zanik peptydu C postępuje zwykle powoli, a i tak nie udaje się wyrównać cukrzycy za pomocą leków doustnych. Zgodnie z zaleceniami ADA/EASD¹⁴, jeżeli wartości peptydu C są pośrednie, warto ponownie wykonać badanie po mniej więcej 5 latach, aby ostatecznie ustalić rozpoznanie.

Leczenie cukrzycy typu 1 u dorosłych

W konsensusie przedstawionym przez panel ekspertów w 2020 r.¹⁵ zaleca się, aby rodzaj terapii zależał od stężenia peptydu C. Jeżeli wynosi ono <0,3 nmol/l, to konieczne jest leczenie insuliną, a jeżeli wartości są między 0,3 a 0,7 nmol/l – oznaczają szarą strefę i możliwość podjęcia próby leczenia zgodnie z algorytmem postępowania w cukrzycy typu 2 z uwzględnieniem obecności powikłań. W przypadku braku normalizacji glikemii wskazane jest pilne dołączenie insuliny do terapii. Przy stężeniu peptydu C >0,7 nmol/l należy zastosować lekko zmodyfikowany algorytm terapii ADA/EASD dla cukrzycy typu 2. Jednak u wszystkich pacjentów trzeba monitorować stężenie peptydu C i jeżeli się ono obniży, rozpocząć podawanie insuliny.

Zalecenia NICE są podobne, ale z bardziej restrykcyjnymi wartościami peptydu C (odpowiednio 0,2 i 0,7 nmol/l). W zaleceniach ADA/EASD¹⁴ nie podano wartości peptydu C. Autorzy zaleceń uważają, że podstawą leczenia cukrzycy typu 1 jest insulina („The cornerstone of type 1 diabetes therapy is insulin replacement”). U tych, którzy rozpoczynają leczenie za pomocą insuliny, niezbędne jest pełne szkolenie, zaleca się też stosowanie systemów ciągłego monitorowania glikemii i pomp insulinowych, o ile to możliwe.

U pacjentów z wolno postępującą cukrzycą typu 1 i insulinoopornością może być niezbędne dołączenie do terapii leków zmniejszających insulinooporność (metformina, agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 [GLP-1 – glucagon-like peptide 1]). Chorzy z otyłością i insulinoopornością mogą przez pewien czas dobrze reagować na taką terapię¹⁶. Z doświadczenia wiemy, że często nie udaje się wyrównać u nich cukrzycy bez dołączenia do terapii leków zmniejszających insulinooporność. Obecnie nie ma dobrych wytycznych, jak leczyć pacjentów w początkowych fazach choroby, szczególnie tych z zespołem metabolicznym.

Praktyka kliniczna

Z naszego doświadczenia wynika, że jeżeli mamy do czynienia ze szczupłą osobą dorosłą i świeżo rozpoznaną cukrzycą, zawsze należy przeprowadzić różnicowanie. Warto pamiętać, że – wbrew intuicji – najpierw wzrasta stężenie glukozy na czczo i nie daje się go obniżyć rutynowo stosowanymi w cukrzycy lekami nieinsulinowymi. Gdy przeciwciała anty-GAD są żywo dodatnie, to nawet jeżeli peptyd C jest w dolnej granicy normy albo nieznacznie obniżony, u osoby szczupłej z cukrzycą typu 1 należy zastosować insulinę do wyrównania. U takich chorych można zalecić leczenie bazal plus: najpierw wdrożyć do leczenia insulinę bazalną w dawce stopniowo zwiększanej, tak aby uzyskać stężenia glukozy na czczo ok. 100 mg/dl, bez nocnych hipoglikemii, a następnie, w razie wzrostu glikemii poposiłkowych, dokładać doposiłkowe dawki insuliny do tych posiłków, po których glikemia wyzwala się spod kontroli. Zwykle w ciągu 1 roku konieczne jest przejście na wielokrotne wstrzyknięcia insuliny. Takie postępowanie pozwala utrzymać wyrównanie z wartościami HbA_1c <7% (często <6,5%), bez niewyrównania. Próba leczenia szczupłych pacjentów lekami nieinsulinowymi będzie wydłużała okres niewyrównania, ponieważ okaże się nieskuteczna.

Trudniejszy problem występuje u pacjentów z towarzyszącą insulinoopornością trafiających do szpitala z bardzo wysokimi stężeniami glukozy (i czasem kwasicą ketonową). U nich od razu wdrażane jest leczenie insuliną, a po wyrównaniu glikemii przeprowadza się diagnostykę. Nie ma jasnych wytycznych, co zrobić z pacjentem z przeciwciałami anty-GAD >2000 i peptydem C >2,0 ng/ml. Zwłaszcza u osób z otyłością leczenie samą insuliną nie zawsze prowadzi do normalizacji glikemii i często niezbędne jest dołączenie do terapii agonisty receptora GLP-1 ±metforminy albo bazy będącej połączeniem insuliny glargine z liksysenatydem ±metforminy.

Czy w przypadku takich pacjentów po wyrównaniu podejmować próbę odstawienia insuliny? Czy może pozostawić insulinę bazową, a dodatkowo podać leki obniżające masę ciała? Jak rozliczyć takie leczenie? Do tej pory rozpoznawaliśmy cukrzycę typu 1 albo typu 2, tymczasem ci pacjenci mają, zgodnie z nazewnictwem wprowadzonym przez pana profesora Jacka Sieradzkiego, „double diabetes” – podwójną cukrzycę, zarówno typu 1, jak i typu 2. Nie ma dwóch takich samych pacjentów, dlatego u chorych z cukrzycą typu 1 i ze współistniejącą otyłością/insulinoopornością konieczna jest indywidualizacja terapii: połączenie insuliny z lekami obniżającymi insulinooporność/otyłość.

Podsumowanie

Cukrzyca typu 1 może występować nawet u 22% u dorosłych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Różnicowanie jest niezbędne u osób szczupłych oraz tych, u których choroba ma ostry początek (kwasica ketonowa na początku choroby), z wysokim stężeniem glukozy na początku choroby, ze współistniejącymi chorobami autoimmunizacyjnymi lub chorobami autoimmunizacyjnymi w wywiadzie. Zalecenia terapii są niespójne. ADA/EASD rekomendują leczenie insuliną u wszystkich dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1, a zalecenia brytyjskie tylko u tych z niskim stężeniem peptydu C. Wydaje się, że leczenie insuliną (niekoniecznie intensywne, ale np. bazal plus) jest niezbędne u większości pacjentów, a u tych z otyłością/insulinoopornością do wyrównania konieczne będzie dołączenie leków nieinsulinowych, zmniejszających otyłość/insulinooporność. Można też stosować terapię skojarzoną w jednej formulacji o stałej proporcji substancji aktywnych (FRC – fixed ratio combination). W Polsce dostępne jest połączenie insuliny glargine U100 z liksysenatydem, ale to leczenie, podobnie jak leki zmniejszające insulinooporność, nie jest refundowane w cukrzycy typu 1.