Choroby współistniejące
Zespół Wolframa – rozpoznanie i opieka nad pacjentem w ośrodku referencyjnym
prof. dr hab. n. med. Małgorzata Marchelek-Myśliwiec
- Patogeneza i przebieg naturalny zespołu Wolframa
- Postępowanie i opieka wielospecjalistyczna
- Najbardziej perspektywiczne kierunki rozwoju terapii przyczynowej w zespole Wolframa
Zespół Wolframa (WFS – Wolfram syndrome) jest rzadką, postępującą chorobą o podłożu genetycznym, prowadzącą do wielonarządowej dysfunkcji. Klasyczny obraz kliniczny obejmuje wczesny początek cukrzycy, zanik nerwu wzrokowego, moczówkę prostą oraz niedosłuch neurosensoryczny. Choroba bywa określana akronimem DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness), odzwierciedlającym jej główne manifestacje. WFS występuje w 2 głównych postaciach: WFS1, związanej z mutacjami w genie WFS1, oraz rzadszej, WFS2, wynikającej z mutacji w CISD2. Obie formy są dziedziczone autosomalnie recesywnie1.
Genetyka i patogeneza
Gen WFS1 i białko: wolframina
Gen WFS1 koduje wolframinę – transbłonowe białko zlokalizowane w błonie siateczki endoplazmatycznej (ER – endoplasmic reticulum). Wolframina odgrywa kluczową rolę w:
- regulacji homeostazy wapniowej poprzez stabilizację receptora inozytolo-1,4,5-trifosforanowego (IP3R)
- modulacji odpowiedzi na stres ER poprzez hamowanie nadmiernej aktywacji szlaku odpowiedzi na nieprawidłowo sfałdowane białka (UPR – unfolded protein response)
- dojrzewaniu i stabilizacji białek błonowych, w tym kanałów jonowych i receptorów.
Utrata funkcji wolframiny prowadzi do przewlekłego stresu ER, zaburzeń sygnalizacji wapniowej, dysfunkcji mitochondriów i stopniowej utraty komórek β trzustki oraz neuronów2.
Gen CISD2 i białko NAF-1
Gen CISD2 koduje białko NAF-1 (nutrient deprivation autophagy factor 1), znane również jako Miner1/ERIS, zawierające konserwatywny motyw CDGSH, w którego strukturze znajduje się domena żelazowo-siarkowa (2Fe-2S). Białko to lokalizuje się w mitochondriach oraz w rejonach kontaktu między retikulum endoplazmatycznym a mitochondriami (MAM – mitochondria-associated membranes). Białka zawierające motyw CDGSH stabilizują struktury MAM, regulują przepływ Ca2+ między ER a mitochondriami oraz uczestniczą w procesach redoks i metabolizmie żelaza. Dysfunkcja motywu CDGSH prowadzi do zaburzeń komunikacji ER–mitochondria, nasilenia stresu oksydacyjnego oraz uszkodzenia komórek o wysokiej wrażliwości metabolicznej3. Różnice w przebiegu klinicznym WSF1 i WSF2 zebrano w tabeli 1.
