Dostęp Otwarty

Choroby nadnerczy w czasie ciąży

Lucyna Papierska

Dr n. med. Lucyna Papierska, Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa

Ginekologia po Dyplomie 2013;15 (1): 21-25

Rozpoznanie chorób nadnerczy u kobiet w ciąży może być trudne, ponieważ u ciężarnej mogą one mieć nietypowy przebieg. Ich objawy są podobne do niektórych zaburzeń związanych z ciążą (np. wymioty w chorobie Addisona mogą naśladować wymioty ciężarnych, a nadciśnienie w przebiegu guza chromochłonnego – nadciśnienie indukowane ciążą). W ciąży fizjologicznej dochodzi do wyraźnego pobudzenia aktywności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, stąd też w tym okresie potrzebne są inne normy laboratoryjne i kryteria rozpoznania chorób nadnerczy. Ze zrozumiałych przyczyn ograniczone są też możliwości diagnostyki obrazowej. Wiele leków stosowanych w leczeniu hiperkortyzolemii jest przeciwwskazanych w czasie ciąży, dlatego najbezpieczniejszą metodą leczenia wydzielających gruczolaków, podobnie jak guzów chromochłonnych, jest, o ile to możliwe, zabieg operacyjny. Leczenie niedoczynności kory nadnerczy nie różni się zasadniczo od postępowania u kobiet nieciężarnych i jest całkowicie bezpieczne dla płodu.

Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza w ciąży fizjologicznej

W czasie ciąży zmienia się aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Przerośnięta przysadka jest mniej wrażliwa na hamujące wydzielanie glikokortykosteroidów, dlatego wzrasta wydzielanie kortykotropiny (ACTH). ACTH wydzielają też komórki kortykotropowe łożyska, przy czym warstwa pasmowata kory nadnerczy jest bardziej wrażliwa na jego pobudzające działanie. Łożysko wytwarza także kortykoliberynę (CRF) pobudzającą zarówno przysadkę, jak i komórki kortykotropowe w łożysku. Konsekwencją tych procesów jest zwiększenie stężeń ACTH i kortyzolu, które czasami przybierają wartości stwierdzane w chorobie Cushinga. Wydzielane przez łożysko estrogeny pobudzają w wątrobie syntezę białka wiążącego kortyzol (CBG), co początkowo zmniejsza stężenie wolnego kortyzolu, mimo zwiększenia jego całkowitego stężenia. W II i III trymestrze ciąży stwierdza się jednak zwiększenie stężenia również wolnego kortyzolu w surowicy. Zachowany zostaje fizjologicznie dobowy rytm wydzielania kortyzolu, może jednak ulec niewielkiemu „spłaszczeniu” w porównaniu do okresu sprzed ciąży. Dobowe wydalanie wolnego kortyzolu z moczem wzrasta prawie dwukrotnie, a jego metabolitów (17OHKS) – czterokrotnie. W trakcie porodu stężenia ACTH i kortyzolu zwiększają się jeszcze bardziej, ponieważ jest to sytuacja stresowa.

Łożyskowa dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa typu 2 (11β-HSD2) przekształca kortyzol i kortykosteron do nieaktywnych 11-ketometabolitów. Chroni to płód przed nadmiarem kortyzolu. W ostatnich tygodniach ciąży mechanizm ten słabnie, co prowadzi do zwiększenia stężenia kortyzolu w krążeniu płodowym, ale dzięki temu pobudzone jest dojrzewanie płuc płodu. Przedwczesne wygasanie aktywności 11β-HSD2 następuje w stanie przedrzucawkowym oraz w przypadku wewnątrzmacicznego zahamowania wzrastania płodu.

W prawidłowej ciąży objętość płynu zewnątrzkomórkowego zwiększa się o około 5 l. Progesteron zmniejsza nerkową reabsorpcję sodu. Estrogeny zwiększają aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), która w czasie ciąży jest znacznie podwyższona. Stężenia aldosteronu w ostatnim trymestrze są 7-10 razy wyższe niż przed ciążą, a iloraz ARO/ALDO (aktywność reninowa osocza/stężenie aldosteronu) wzrasta prawie dwukrotnie. Mechanizmy te przeciwdziałają hiponatremii, do której skłonność wynika przede wszystkim ze zwiększenia objętości krwi krążącej. Dzięki antagonistycznemu działaniu progesteronu na receptory mineralokortykosteroidowe w nerkach bardzo wysokie stężenia aldosteronu nie powodują hipokaliemii.

Aktywność hormonalna rdzenia nadnerczy w czasie ciąży się nie zmienia.

Te fizjologiczne zmiany w aktywności osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej u ciężarnych mogą utrudniać rozpoznanie chorób nadnerczy. W dodatku niektóre zmiany związane z ciążą mogą sugerować nadczynność (na przykład rozstępy), a inne niedoczynność (wymioty, ostuda ciężarnych) kory nadnerczy. Nie wolno wykonywać badań obrazowych z użyciem promieniowania rentgenowskiego i izotopów. Dlatego rozpoznanie choroby nadnerczy u ciężarnej wymaga bardzo dokładnej oceny klinicznej, z uwzględnieniem zmian fizjologicznych występujących w czasie ciąży, i podejścia z rezerwą do wyników badań laboratoryjnych.

Niedoczynność kory nadnerczy w ciąży

Niedoczynność kory nadnerczy jest chorobą rzadko występującą, średnio u 100 osób na milion. Nowych zachorowań odnotowuje się zaledwie kilka na milion rocznie. Choroba dotyczy jednak głównie kobiet, a zaczyna się najczęściej już w wieku rozrodczym. Z autoimmunologicznym zapaleniem nadnerczy (prowadzącym do niedoczynności pierwotnej) lub przysadki (prowadzącym do niedoczynności wtórnej) mogą występować inne choroby z autoimmunizacji, takie jak niedoczynność lub nadczynność tarczycy, cukrzyca typu 1, niedoczynność przytarczyc, niedokrwistość czy zespoły złego wchłaniania. Mają one duży wpływ na przebieg ciąży i porodu.

Prawidłowo leczona niedoczynność kory nadnerczy nie zmniejsza płodności. Ryzyko poronienia jest również niewielkie, a zwiększa się jedynie przy nierozpoznanej i stąd nieleczonej chorobie. Część kortyzolu wytwarzanego przez nadnercza płodu przechodzi przez łożysko, pokrywając około 10% matczynego zapotrzebowania na glikokortykosteroidy. W przypadku niedoczynności wtórnej wydzielanie kortyzolu z matczynych nadnerczy pobudzane jest przez łożyskowe ACTH i CRF. Mechanizmy te mają działanie ochronne, zmniejszając objawy niedoboru kortyzolu u matki, a w przypadku jedynie nieznacznie zmniejszonej rezerwy nadnerczowej mogą całkowicie niwelować skutki choroby. Nierozpoznana niedoczynność kory nadnerczy w fazie klinicznej może jednak być przyczyną przełomu nadnerczowego u matki. Ryzyko przełomu jest największe podczas stresu związanego z porodem.

Rozpoznanie niedoczynności kory nadnerczy w czasie ciąży

Objawy niedoczynności kory nadnerczy nie są swoiste, a niektóre z nich mogą występować w ciąży fizjologicznej. W niedoczynności kory nadnerczy występują liczne objawy ze strony przewodu pokarmowego. Najbardziej charakterystycznymi są: brak apetytu, bóle brzucha, nudności, a czasem wymioty. Mogą one występować również u zdrowych kobiet w pierwszych miesiącach ciąży, jednak nieustąpienie ich w drugim trymestrze nasuwa podejrzenie choroby nadnerczy. W czasie ciąży występują różnego typu „zachcianki”, apetyt nie zmniejsza się, a niewielkie posiłki często łagodzą dolegliwości dyspeptyczne. Jeśli jednak ciężarna choruje na niedoczynność kory nadnerczy, posiłki nie tylko nie zmniejszają dolegliwości, ale wręcz je nasilają. Opisywana czasem „zachcianka” to zwiększone łaknienie soli, które występuje u kilkunastu procent chorych. W pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy charakterystycznym objawem jest ciemnienie skóry i błon śluzowych. Objawy te również należy różnicować ze zmianami zabarwienia skóry wynikającymi z ciąży. Ciemne zabarwienie otoczek brodawek sutkowych to u ciężarnej stan fizjologiczny. Ciemne plamy na skórze to tak zwana ostuda ciężarnych. Pomocne w różnicowaniu tych dwóch stanów może być różne rozmieszenie barwnika: u chorych na pierwotną niedoczynność kory nadnerczy przebarwione są przede wszystkim bruzdy (na twarzy, dłoniowe), podczas gdy u kobiet z ostudą ciężarnych bruzdy są miejscami najjaśniejszymi. U chorych z niedoczynnością kory nadnerczy występuje też odkładanie barwnika w bliznach. Hipotonia ortostatyczna, osłabienie, zła tolerancja wysiłku, skłonność do hipoglikemii również mogą wikłać przebieg ciąży fizjologicznej.

W niedoczynności kory nadnerczy występują zaburzenia elektrolitowe w postaci hiponatremii, nieco rzadziej hiperkaliemii, a czasem również umiarkowanej hiperkalcemii. Hiponatremia występuje także w ciąży fizjologicznej, jednak u zdrowej ciężarnej stężenie sodu nie powinno wynosić poniżej 130 mEq/l (lub 5 mEq/l poniżej dolnej granicy normy laboratoryjnej). U ciężarnej z niedoczynnością kory nadnerczy stężenia sodu są niższe. Hiperkaliemię stwierdza się jedynie sporadycznie. Zwiększone stężenie TSH może wynikać ze współistniejącej niedoczynności tarczycy, ale występuje też przy niskich stężeniach kortyzolu. Jeśli pochopnie zleca się leczenie tyroksyną u chorej z niedoczynnością kory nadnerczy, może to doprowadzić do przełomu nadnerczowego, ponieważ tyroksyna zwiększa zapotrzebowanie na kortyzol, nasilając jego klirens. W teście doustnego obciążenia glukozą zwraca uwagę płaska krzywa glikemii, a czasem hipoglikemia na czczo.

Na skutek zwiększonego stężenia białek wiążących kortyzol (CGB) stężenie kortyzolu całkowitego w czasie ciąży jest fizjologicznie znacznie wyższe niż u kobiet nieciężarnych. W związku z tym interpretacja wartości kortyzolemii może sprawiać trudności. Analiza wyników u kobiet z potwierdzoną niedoczynnością kory nadnerczy w czasie ciąży wskazała, że kortyzolemia poranna poniżej 3 µg% świadczy jednoznacznie o chorobie, a powyżej 19 µg% ją wyklucza. W rozpoznaniu może też być pomocne badanie stężenia kortyzolu wolnego w ślinie lub surowicy po jego ekstrakcji z białek, co uniezależnia wynik od stężenia CBG. Są to jednak metody trudniejsze i droższe, a przez to mniej dostępne w codziennej praktyce lekarskiej. Stężenie ACTH w niedoczynności pierwotnej jest wysokie, najczęściej powyżej 400 pg/l i nie zmniejsza się w godzinach popołudniowych ani wieczornych. W ciąży fizjologicznej stężenie ACTH również wzrasta, ale najczęściej mieści się w górnych granicach normy i nie powinno z pewnością przekraczać 100 pg/ml. Niskie (poniżej lub w dolnej granicy normy) stężenie ACTH budzi podejrzenie wtórnej niedoczynności kory nadnerczy. W ciąży fizjologicznej powinno ono być albo prawidłowe, ale w górnej połowie zakresu normy, a czasem nawet powyżej jego górnej granicy.

Podawanie tetrakozatydu (1-24ACTH, Synacthen) nie jest zalecane w czasie ciąży, dlatego nie wykonuje się standardowo testów stymulacyjnych z syntetycznym ACTH. Test jest uzasadniony jedynie w przypadkach, w których objawy przemawiają silnie za niedoczynnością kory nadnerczy, a innymi „niedynamicznymi” metodami nie udało się ustalić rozpoznania i wskazań do leczenia. Wartości referencyjne tego testu zostały opracowane dla nieciężarnych. U nieciężarnych kobiet wartość kortyzolemii 19 µg% (wg niektórych norm 20 µg%) w 30 albo 60 minucie po wstrzyknięciu 1-24ACTH wyklucza chorobę. U zdrowych ciężarnych odpowiedź kortyzolu z reguły przekracza 30 µg%. Należałoby więc przesunąć normy dla ciężarnych w górę, choć według niektórych autorów mogłoby to spowodować lawinę fałszywie dodatnich rozpoznań. Opowiadają się oni za pozostawieniem wartości 19/20 µg% w 30 lub 60 minucie testu jako granicy dla rozpoznania niedoczynności kory nadnerczy. Pozostaje to jednak w sprzeczności z cytowanym w poprzednim akapicie stwierdzeniem, że niedoczynność nadnerczy u ciężarnej jednoznacznie wyklucza dopiero stężenie kortyzolu >19 µg%, ale bez stymulacji. W teście stymulacji należy przyjąć raczej wyższy punkt odcięcia, nie ustalono jednak dotychczas jego wartości. W przypadku rozpoczynającej się wtórnej niedoczynności kory nadnerczy około 60% wyników jest fałszywie ujemnych (ponieważ zachowana jest wrażliwość kory nadnerczy na ACTH). Dodatkowym badaniem wykonywanym w teście z 1-24ACTH w celu potwierdzenia pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy może być oznaczenie stężenia aldosteronu w surowicy. U zdrowych ciężarnych w 30 minucie testu powinno ono osiągnąć wartość 5 ng/ml.

Test z metyraponem oraz test hipoglikemii poinsulinowej nie powinny być wykonywane w czasie ciąży.

Z badań obrazowych nadnerczy w czasie ciąży można wykonać jedynie USG. Wykonywane jest ono w celu wykluczenia przerzutów nowotworowych (obustronne guzy nadnerczy), zmian gruźliczych lub grzybiczych (powiększone nadnercza, zwapnienia), krwotoku do nadnerczy. W razie niejednoznacznego obrazu USG dopuszczalne jest obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego, ale bez zastosowania paramagnetycznego środka kontrastowego. Według wielu autorów wykazanie przeciwciał przeciwnadnerczowych (głównie przeciw 21-hydroksylazie) pozwala na zaniechanie obrazowania nadnerczy, jednak badanie to nie jest powszechnie dostępne. W przypadku wtórnej niedoczynności kory nadnerczy badaniem z wyboru jest MR przysadki – bez środka kontrastowego. Jest ono uzasadnione w czasie ciąży, jeśli istnieje podejrzenie, że niewydolność komórek kortykotropowych spowodowana jest obecnością guza przysadki (na przykład przy ograniczeniu pola widzenia lub współistniejącej wtórnej niedoczynności tarczycy). Izolowana niedoczynność komórek wydzielających ACTH jest jednak najczęściej spowodowana procesem autoimmunizacyjnym, co pozwala odroczyć badania obrazowe do czasu rozwiązania ciąży.

Leczenie niedoczynności kory nadnerczy w czasie ciąży

Leczenie substytucyjnymi dawkami gliko- i mineralokortykosteroidów w czasie ciąży jest całkowicie bezpieczne. Nie stwierdzono działań teratogennych hydrokortyzonu i fludrokortyzonu. Leczenie nie zwiększa ryzyka poronienia ani nie wpływa niekorzystnie na rozwój płodu.

Glikokortykosteroidem stosowanym z wyboru w czasie ciąży jest hydrokortyzon, czyli syntetycznie uzyskany kortyzol. Zapotrzebowanie na kortyzol wynosi około 12-15 mg/m2 powierzchni ciała. W praktyce (przy uwzględnieniu różnic we wchłanianiu i różnej wrażliwości na kortyzol) odpowiada to 5-35 mg hydrokortyzonu na dobę. Lek stosuje się w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Pierwszą dawkę, stanowiącą 1/2-1/3 dawki dobowej, chora przyjmuje od razu po przebudzeniu. Przy stosowaniu dwóch dawek druga powinna zostać przyjęta 6-8 h po pierwszej, przy trzech odstępy są krótsze. Leku nie należy stosować na noc. Powyższa taktyka dąży do odtworzenia fizjologicznego rytmu wydzielania kortyzolu i jest taka sama jak u chorych niebędących w ciąży. Zapotrzebowanie na hydrokortyzon w pierwszych dwóch trymestrach się nie zwiększa, w trzecim zwiększa się nieznacznie (do 50% wartości wyjściowej) i u niektórych chorych korzystne jest zwiększenie dawki leku. Hydrokortyzon, choć tak jak wszystkie glikokortykosteroidy ma potencjalną zdolność przechodzenia przez łożysko, to jest w nim unieczynniany przez 11β-HSD2. Podczas leczenia matki nie dochodzi więc do wtórnej niedoczynności nadnerczy płodu. Leczenie glikokortykosteroidami o działaniu przeciwzapalnym nie jest w substytucji zalecane, ponieważ te hormony nie są rozkładane przez łożysko i przenikają do krwi płodu. Jedynym wyjątkiem jest deksametazon, który można stosować w przypadku potwierdzonego badaniem genetycznym klasycznego bloku nadnerczowego u płodów żeńskich. Zahamowanie nadmiernego wytwarzania androgenów w korze płodowej nadnerczy jest wówczas korzystne, ponieważ zapobiega wirylizacji płodu.