W niedoczynności pierwotnej kory nadnerczy, poza uzupełnieniem niedoboru glikokortykosteroidów, zazwyczaj konieczne jest również leczenie mineralokortykosteroidami. Syntetycznym mineralokortykosteroidem jest fludrokortyzon, stosowany na ogół w jednej, porannej dawce 0,05-0,2 mg. Dawki zalecane w czasie ciąży są takie same jak u nieciężarnych. W trzecim trymestrze ciąży należy rozważyć zmniejszenie dawki leku, ponieważ w tym okresie mogą wystąpić obrzęki i nadciśnienie tętnicze. Leku nie można jednak odstawiać z dnia na dzień, nawet w przypadku wystąpienia powyższych objawów. Dawkę fludrokortyzonu zmniejsza się stopniowo, pod kontrolą ciśnienia tętniczego krwi i stężeń elektrolitów oraz stanu klinicznego ciężarnej. Często zalecanym, ale niewłaściwym, postępowaniem jest ograniczenie spożycia soli. Jeżeli u chorej z chorobą Addisona stosowana jest zbyt duża dawka fludrokortyzonu, zmniejszenie podaży soli nie przynosi poprawy. Jeśli dodatkowo odstawimy lub zmniejszymy jednocześnie dawki mineralokortykoidu, możemy spowodować rozwój hiponatremii.
Chora z niedoczynnością kory nadnerczy może rodzić siłami natury, jednak pod osłoną hydrokortyzonu. Niektórzy autorzy zalecają jedynie podwojenie dawki doustnego glikokortykosteroidu. Nie wydaje się to słuszne, szczególnie w przypadku ciężej przebiegającej pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy. Trudno przewidzieć, jak długo będzie trwał poród i czy nie wystąpią nagłe komplikacje, dlatego zdecydowanie bezpieczniejsze jest podanie 50-100 mg hydrokortyzonu dożylnie na początku akcji porodowej. Kolejne 100 mg leku podajemy we wlewie izotonicznego roztworu soli, jeśli konieczne stało się wykonanie cięcia cesarskiego. Podobnie postępujemy, gdy akcja porodowa się przedłuża (hydrokortyzon ma krótki okres półtrwania, nieznacznie powyżej 2 h, a więc po 7 h od wstrzyknięcia znika z krążenia). Po porodzie zalecane jest stosowanie przez dwa dni zwiększonych w stosunku do zapotrzebowania podstawowego dawek hydrokortyzonu. W przypadku cięcia cesarskiego bezpieczniejsze od drogi doustnej jest podawanie dożylne: 50-100 mg co 6-8 h.
Zespół Cushinga w czasie ciąży
U młodych nieciężarnych kobiet najczęstszą przyczyną hiperkortyzolemii jest gruczolak przysadki, czyli hiperkortyzolemia ACTH-zależna. W ciąży nadmiar kortyzolu u co drugiej chorej jest spowodowany gruczolakiem kory nadnerczy. Hiperkortyzolemia ACTH-zależna pochodzenia przysadkowego występuje zaledwie u co trzeciej chorej.
Objawami nadmiaru kortyzolu u ciężarnych są przede wszystkim: niewspółmierne do wieku ciąży zwiększenie masy ciała, nadciśnienie tętnicze i łatwe siniaczenie. W przypadku towarzyszącego hiperandrogenizmu (najczęściej w hiperkortyzolemii ACTH-zależnej i raku kory nadnerczy) obserwuje się szybko narastający hirsutyzm. Objawy te uznawane są często za fizjologiczne zmiany związane z ciążą i choroba rozpoznawana jest bardzo późno, zazwyczaj dopiero w drugim lub trzecim trymestrze. Nierozpoznana hiperkortyzolemia powoduje niewydolność krążenia, która ulega gwałtownemu zaostrzeniu w okresie około- i poporodowym. Co drugi poród u matki z nieleczoną hiperkortyzolemią jest przedwczesny. Choroba powoduje też zespół wyniszczenia płodu, poronienia i zgony wewnątrzmaciczne. W co trzecim przypadku stwierdza się wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu. Zwiększone jest też ryzyko zgonu noworodka.
Rozpoznanie hiperkortyzolemii w czasie ciąży
Rozpoznanie choroby lub zespołu Cushinga w czasie ciąży jest trudne. Stężenia kortyzolu całkowitego i ACTH u ciężarnych są zwiększone w porównaniu z nieciężarnymi. Średnie stężenia kortyzolu rano u zdrowej ciężarnej mogą przekraczać 35 µg%, co u nieciężarnej jest już znacznym przekroczeniem górnej granicy normy. Fizjologicznie zachowany jest jednak rytm dobowy wydzielania kortyzolu, dlatego jego brak jest ważną poszlaką wskazującą na nadczynność kory nadnerczy. Wartościowym badaniem jest oznaczenie wieczornego lub nocnego stężenia całkowitego kortyzolu w surowicy. Można oznaczać również stężenie wolnego kortyzolu w ślinie, które w godzinach nocnych powinno znacznie się zmniejszyć. Nie opracowano jednak dotychczas norm powyższych badań dla ciężarnych. W ciąży fizjologicznej dobowe wydalanie wolnego kortyzolu z moczem jest zwiększone. Wartości przekraczające 2-4 krotnie normę dla nieciężarnych występują zarówno u chorych, jak i u zdrowych. Średnio wydalanie wolnego kortyzolu w dobowej zbiórce moczu u kobiet z chorobą lub zespołem Cushinga wzrasta jednak aż ośmiokrotnie i takie wartości nie budzą wątpliwości dotyczących rozpoznania. Wartość testu hamowania deksametazonem, referencyjnego dla potwierdzenia hiperkortyzolemii, jest ograniczona, ponieważ wrażliwość przysadki ciężarnej na hamujące działanie glikokortykosteroidów jest zmniejszona. Dlatego właśnie standardowy przesiewowy test z pojedynczą dawką 1 mg deksametazonu podaną o 23.00 może dawać wyniki fałszywie dodatnie. Niektórzy autorzy zalecają wykonanie testu hamowania dawką aż 8 mg deksametazonu. Test ten przeprowadzony bez jednoczesnej oceny hamowania małą dawką, lub przynajmniej badania stężenia ACTH, nie pozwala jednak na potwierdzenie podejrzenia przysadkowej choroby Cushinga (w hiperkortyzolemii ACTH-zależnej pochodzenia przysadkowego dawka 8 mg prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH z przysadki i kortyzolu z nadnerczy).
Poranne stężenie ACTH w czasie ciąży fizjologicznej jest nieznacznie podwyższone. W hiperkortyzolemii niezależnej od ACTH (pochodzenia nadnerczowego) jest niskie lub w pobliżu dolnej granicy normy, podobnie jak u kobiet nieciężarnych. Wykazanie niskiego stężenia ACTH może być kluczowe dla rozpoznania: nie jest to zjawisko fizjologiczne w czasie ciąży, a co najmniej połowa przypadków hiperkortyzolemii w czasie ciąży jest pochodzenia nadnerczowego i przebiega z zahamowaniem wydzielania ACTH. Dla prawidłowego rozpoznania bardzo istotne jest właściwe pobranie krwi do oznaczenia ACTH. Kortykotropina, jako hormon peptydowy, w razie nieprawidłowego pobrania lub przechowywania krwi ulega rozpadowi, co może spowodować fałszywe rozpoznanie.
Zakres badań obrazowych dozwolonych w czasie ciąży jest ograniczony. W przypadku podejrzenia nadnerczowego zespołu Cushinga badaniem z wyboru jest badanie ultrasonograficzne. Drugim dozwolonym badaniem obrazowym jest MR nadnerczy. Przy podejrzeniu hiperkortyzolemii ACTH-zależnej pochodzenia przysadkowego badaniem z wyboru jest MR przysadki. Badania obrazowe za pomocą rezonansu magnetycznego należy wykonywać bez podania paramagnetycznego środka kontrastowego, co niestety zmniejsza wartość badania.
Leczenie hiperkortyzolemii w czasie ciąży
Preferowaną metodą leczenia gruczolaka nadnercza u kobiety w ciąży jest zabieg operacyjny przeprowadzony metodą laparoskopową, a w przypadku gruczolaka przysadki – przezklinowa adenomektomia. Jeśli niemożliwe jest przeprowadzenie zabiegu operacyjnego, leczeniem z wyboru jest podawanie metyraponu. W przypadku nietolerancji tego leku (opisywano wzrost ciśnienia tętniczego krwi, a w kilku przypadkach stan przedrzucawkowy) należy podjąć leczenie ketokonazolem. Nie powinno się stosować aminoglutetimidu ze względu na ryzyko maskulinizacji płodu oraz mitotanu, który uszkadza nadnercza płodu i ma właściwości teratogenne.
Odrębną, niezwykle rzadko występującą jednostką chorobową jest tak zwany zespół Cushinga indukowany ciążą – nawracająca w kolejnych ciążach hiperkortyzolemia, ustępująca całkowicie po rozwiązaniu. Wydaje się, że najczęściej przyczyną zespołu Cushinga indukowanego ciążą jest nieprawidłowa ekspresja receptorów w komórkach kory nadnerczy, przez co występujące w czasie ciąży w dużych stężeniach estrogeny i HCG stymulują bezpośrednio syntezę kortyzolu. Czynnikiem wywołującym chorobę może być też wytwarzany w łożysku CRF stymulujący matczyne komórki kortykotropowe, wytwarzany w łożysku ACTH stymulujący matczyną korę nadnerczy lub inny jeszcze, nieznany czynnik łożyskowy. Hiperkortyzolemię indukowaną ciążą leczy się farmakologicznie (metyraponem lub ketokonazolem), a w przypadkach o przebiegu podklinicznym dozwolona jest jedynie obserwacja chorej i leczenie objawowe (leki hipotensyjne, dieta cukrzycowa, insulina).
Guz chromochłonny
Nadciśnienie tętnicze o charakterze napadowym pojawiające się w pierwszym trymestrze ciąży, szczególnie z towarzyszącymi bólami głowy, kołataniem serca, bladnięciem, uczuciem lęku czy zlewnymi potami, może być objawem guza chromochłonnego (pheochromocytoma). Guzy chromochłonne w czasie ciąży występują niezwykle rzadko, ale zagrażają poronieniem lub porodem przedwczesnym, przełomem nadciśnieniowym, rzucawką lub obrzękiem płuc u matki. Podczas akcji porodowej skurcze macicy mogą wyzwolić wyrzut amin katecholowych z nierozpoznanego guza, dlatego ryzyko śmiertelnego przełomu katecholaminowego jest wtedy szczególnie duże. Przełom mogą wywołać też leki anestetyczne zastosowane podczas cięcia cesarskiego.
W diagnostyce guza chromochłonnego zalecane jest dwukrotne wykonanie dobowej zbiórki moczu, z oznaczeniem wydalania amin katecholowych i metoksykatecholamin. Mniejszą wartość ma badanie dobowego wydalania z moczem kwasu wanilinomigdałowego. Najczulszym testem jest oznaczenie stężenia amin katecholowych we krwi, ale nie jest on jeszcze powszechnie dostępny. Z badań obrazowych dozwolona jest ultrasonografia jamy brzusznej oraz badanie MR brzucha bez użycia paramagnetycznego środka kontrastowego.
Leczenie guza chromochłonnego powinno być operacyjne. Z reguły zabieg może odbyć się w I i II trymestrze ciąży. W trzecim trymestrze powiększona macica znacznie utrudnia lokalizację guza i jego usunięcie.
W przygotowaniu do zabiegu należy stosować leki blokujące receptory α i β. Blokada α1 powinna być zastosowana w pierwszej kolejności, ponieważ β-adrenolityki mogą powodować paradoksalny wzrost ciśnienia i zaburzenia krążenia obwodowego (skurcz naczyń). Nowoczesne, selektywne β-adrenolityki można zastosować w czasie ciąży, gdyż nie wywołują przedwczesnej akcji porodowej. W czasie ciąży dozwolone jest również stosowanie fenoksybenzaminy – nieselektywnego α-adrenolityku. Jeżeli zabieg operacyjny nie jest możliwy, powyższe leki należy stosować aż do rozwiązania. U ciężarnej z guzem chromochłonnym, ze względu na ryzyko wywołania wyrzutu amin katecholowych z guza przez kurczącą się macicę, bezpieczniejsze od porodu naturalnego jest cięcie cesarskie.