Komentarz

Badania przesiewowe w kierunku raka szyjki macicy: lepsza opieka nad pacjentkami przy mniejszej liczbie wymazów cytologicznych

Joshua G. Cohen, MD, Robin Farias-Eisner, MD, PhD

Dr Cohen, second-year Gynecologic Oncology Fellow, UCLA, Cedars-Sinai Medical Center. Dr Farias-Eisner, Chief of Gynecology and Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, UCLA, Principle Investigator for the National Cancer Institute and Gynecologic Oncology Group, Director, Center for Biomarker Discovery and Research, UCLA. Jest członkiem kolegium redakcyjnego czasopisma Contemporary OB/GYN.

Biuletyn American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) nr 131 zatytułowany: „Badania przesiewowe w kierunku raka szyjki macicy” wydany w listopadzie 2012 roku zastępuje biuletyn ACOG nr 109 z 2009 roku.¹ Celem nowych wytycznych jest optymalizacja korzyści badań przesiewowych przy jednoczesnym ograniczeniu zagrożeń związanych z niepotrzebną interwencją. Stanowisko przedstawione w tym biuletynie koresponduje z wytycznymi American Cancer Society (ACS), American Society of Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) oraz American Society for Clinical Pathology (ASCP), wydanymi w kwietniu 2012 roku oraz z rekomendacjami U.S. Preventive Services Task Force, USPSTF) z czerwca 2012 roku.^2-3

Jak w przypadku wytycznych ACOG opublikowanych w 2009 roku, w tym biuletynie zaleca się, aby badania skriningowe w kierunku raka szyjki macicy zaczynać w 21 roku życia, niezależnie od wieku inicjacji seksualnej pacjentki. Takie zalecenie związane jest ze skrajnie rzadkim występowaniem tej choroby u kobiet poniżej 21 roku życia – mniej niż 0,1% przed 20 rokiem życia.⁴ Ponadto wykazano, że wcześniejsze badania skriningowe w tej grupie wiekowej nie są skuteczne w zapobieganiu rakowi szyjki macicy, a interwencje mogą prowadzić do wzrostu ryzyka powikłań, na przykład porodu przedwczesnego.^5-6 Nowy biuletyn ponownie potwierdził też, że pacjentki z zaburzeniami odporności, np. zakażone HIV, u których w wywiadzie stwierdzono wewnątrzmaciczną ekspozycję na dietylostylbestrol (DES), śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy (CIN 2, CIN 3) lub raka, mogą wymagać częstszych badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy.

Nowy biuletyn rekomenduje, aby kobiety między 21 a 29 rokiem życia były poddawane badaniom cytologicznym co 3, a nie co 2 lata. U kobiet poniżej 30 roku życia nie ma potrzeby przeprowadzania dodatkowych badań na obecność wirusa brodawczaka ludzkiego (human papillomavirus, HPV). Badanie z grupą kontrolną kobiet w tym samym wieku rekrutowanych z brytyjskich baz danych do badań skriningowych w kierunku raka szyjki macicy wykazało brak różnic w ryzyku zachorowania na raka szyjki macicy u badanych 2 lata w stosunku do badanych 3 lata po ostatnim badaniu, którego wynik był ujemny.⁷ Nie istnieją randomizowane badania kontrolowane, które pozwoliłyby ocenić odstęp w badaniach skriningowych w tej grupie wiekowej. Wytyczne ACOG wydłużają odstęp między badaniami do 3 lat, w dużym stopniu opierając się na modelowaniu statystycznym.⁸U kobiet poniżej 30 roku życia w badaniach skriningowych przeprowadzanych w odstępach 2- i 3-letnich ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy w ciągu całego życia było takie samo i wynosiło 0,05 na 1000 kobiet.³

Nowy biuletyn rekomenduje także, aby preferowaną metodą badań przesiewowych u kobiet w wieku 30-65 lat było badanie cytologiczne wraz z testem na obecność HPV co 5 lat. Akceptowaną alternatywą jest wykonywanie cytologii co 3 lata. Jest to zmiana w stosunku do rekomendacji z 2009 roku, w których cytologię i badanie w kierunku HPV zalecano wykonywać co 3 lata. Ostatnie badania kliniczne wykazały, że badanie cytologiczne wraz z testem na obecność HPV pozwalają z większą czułością wykryć CIN 3 lub wyższego stopnia, a dodanie badania na obecność HPV, w porównaniu do samej cytologii, prowadzi do rzadszego występowania neoplazji CIN 3 lub raka inwazyjnego po przeprowadzeniu pierwszego badania skriningowego.^9-11

Badanie populacyjne obejmujące 331 818 kobiet wykazało ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy 5 lat po ujemnym wyniku towarzyszącego cytologii badania na obecność HPV na poziomie 0,016% w porównaniu do 0,018% 3 lata po ujemnym wyniku samego badania cytologicznego.¹² W grupie 24 295 kobiet Dillner i wsp. stwierdzili, że 6-letnie ryzyko rozwoju CIN 3 lub wyższego stopnia było znacznie mniejsze po towarzyszącym cytologii ujemnym wyniku testu na obecność HPV niż po ujemnym wyniku samego badania cytologicznego i wynosiło odpowiednio 0,27% (95% PU 0,12-45%) vs 0,97% (95% PU 0,53-1,34%).¹³ Te dane, podobnie jak dane na podstawie modelowania statystycznego, wskazują, że pacjentki z ujemnym wynikiem badania na obecność HPV i badania cytologicznego w tej grupie wiekowej mogą być bez zwiększenia ryzyka wystąpienia raka szyjki macicy poddawane badaniom skriningowym co 5 lat.

Nowy biuletyn rekomenduje, aby kobiety w wieku 65 lat lub starsze nie podlegały dalszym badaniom przesiewowym, jeśli spełniają następujące kryteria: 1) w ciągu ostatnich 20 lat nie wykryto CIN 2+; 2) w ciągu ostatnich 10 lat przeszły badania skriningowe, uzyskując ujemny wynik 3 kolejnych cytologii lub 2 kolejnych z badaniem na obecność HPV, a ostatnie badanie pochodzi z ostatnich 5 lat; 3) w wywiadzie nie występuje zakażenie HIV ani inne choroby świadczące o deficycie immunologicznym i 4) nie były wcześniejszej eksponowane na dietylostylbestrol. Modelowanie statystyczne przeprowadzone przez Kulasingama i wsp. wykazało, że gdyby kobiety do 90 roku życia były poddawane badaniom skriningowym co 3 lata, w porównaniu z rezygnacją z tych badań po 65 r.ż., redukcja częstości występowania raka szyjki macicy i liczby zgonów z jego powodu wyniosłaby odpowiednio 2,6 i 0,98 na 1000 kobiet, ale odbyłoby się to kosztem 84,81 wyników fałszywie dodatnich i 186,14 dodatkowych zabiegów kolposkopii na 1000 kobiet.¹⁴ W badaniu kohortowym obejmującym 11 923 kobiety na Tajwanie, obserwowane przez ponad 16 lat, u tych w wieku 55 lat i starszych, które cały czas uzyskiwały ujemny wynik testu na obecność HPV, ryzyko raka szyjki macicy było bardzo małe i wynosiło 0,08%.¹⁵ Rutynowe badania skriningowe u kobiet powyżej 65 roku życia dawały małe korzyści, jeśli wyniki wcześniejszych badań były ujemne.

Uzupełnienie wytycznych ACOG stanowi ocena stanu zdrowia kobiet z nieprawidłowymi komórkami nabłonka płaskiego o nieokreślonym znaczeniu (atypical squamous cells of undetermined significance, ASCUS) w badaniu cytologicznym i z ujemnym wynikiem badania na obecność HPV. Zgodnie z wytycznymi zaleca się, aby kobiety z ASCUS i ujemnym wynikiem testu na obecność HPV kontynuowały rutynowe badania skriningowe, zgodnie z wytycznymi dla ich wieku. W badaniu Addressing the Need for Advanced HPV Diagnostics (ATHENA) nad potrzebą zaawansowanej diagnostyki w kierunku HPV tylko u 0,28% kobiet z ASCUS i ujemnym wynikiem testu na obecność HPV stwierdzono CIN 3 lub gorszy wynik biopsji szyjki macicy.¹⁶ W innym badaniu kohortowym ryzyko CIN 3 w ciągu 5 lat wynosiło 0,54% w grupie kobiet z ASCUS i ujemnym wynikiem testu na obecność HPV, w porównaniu do 0,36% w przypadku kobiet z ujemnym wynikiem samej cytologii.¹² Dostępne dane przemawiają za stosowaniem testów na obecność HPV u kobiet z ASCUS, biorąc pod uwagę bardzo małe ryzyko CIN 3 u tych kobiet.

Ponieważ w biuletynie u kobiet w wieku 30-65 lat popiera się łączne stosowanie cytologii i testów na obecność HPV, pojawiły się rekomendacje dla kobiet z ujemnym wynikiem badania cytologicznego i dodatnim testu na obecność HPV. Kobietom w wieku 30 lat i starszym zaleca się wykonanie powtórnego badania na obecność HPV za 12 miesięcy lub natychmiastowe wykonanie testu w kierunku HPV 16 lub HPV 16 i 18. Kobiety, u których badanie wykaże obecność HPV 16 lub HPV 16 i 18 powinny zostać natychmiast poddane kolposkopii. Jeśli wynik testu w kierunku tych wysoce onkogennych podtypów jest ujemny, zalecane jest powtórne badanie na obecność HPV po 12 miesiącach. Nie istnieją randomizowane badania kontrolowane oceniające tę strategię postępowania. Na podstawie wyników 11 badań prospektywnych z obserwacją trwającą od roku do 16 lat ryzyko CIN 3 w ciągu 12 miesięcy oceniono na 0,8-4,1%, jeśli u pacjentki wynik badania cytologicznego był ujemny, a testu na obecność HPV dodatni.¹⁷ Ryzyko CIN 3 w tym przypadku jest znacznie mniejsze niż przy kierowaniu na kolposkopię pacjentek z dodatnim wynikiem testu na obecność HPV z ASCUS lub zmianami śródnabłonkowymi stopnia niskiego (low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL), gdzie wynosi około 8-10% w ciągu 2 lat.^18-19 Zalecenie powtórnego badania po 12 miesiącach jest oparte na przesłance, że u wielu kobiet zakażenie HPV przez ten czas ustąpi, oszczędzając im wielu niepotrzebnych badań inwazyjnych, jednocześnie przy minimalnym ryzku.³

Obawy

Wydłużony czas między wizytami skriningowymi sprawi, że w przypadku kobiet w wieku 30-65 lat spełniających kryteria minie aż 5 lat. Po tym czasie dla wielu z nich konieczność wykonania powtórnego badania cytologicznego i testu na obecność HPV może stanowić trudność. Jeśli pacjentki nie zgłoszą się na badanie skriningowe po 5 latach, potencjalne korzyści rzadszego wykonywania badań mogą się szybko stać problematyczne. W sytuacji, gdy wydłużamy przerwy między badaniami, bardzo istotne będzie, aby lekarze utrzymywali kontakt ze swoimi pacjentkami. Zgodnie z rekomendacjami ACOG planowanie rodziny, badania skriningowe w kierunku zakażeń przenoszonych drogą płciową, zdrowe jedzenie, aktywność seksualna, objawy menopauzy, profilaktyka osteoporozy i badania przesiewowe piersi są ważnymi przesłankami do kontaktu pacjentki z lekarzem częściej niż raz na 5 lat. Ponadto, w miarę jak dokonujemy postępu w zakresie elektronicznych baz danych, rozsądne może być stworzenie infrastruktury, która pozwoliłaby pacjentkom na otrzymywanie corocznych przypomnień o konieczności wykonania planowanych badań skriningowych, na przykład w kierunku raka szyjki macicy, piersi czy jelita grubego.

Poza dopilnowaniem wizyt kontrolnych krytyczne znaczenie ma akceptacja i wdrożenie tych nowych wytycznych przez lekarzy. Przy rzadziej prowadzonych badaniach skriningowych dużym wyzwaniem dla lekarzy może być mniej ścisła obserwacja. Centers for Disease Control and Prevention poddały ocenie Behavioral Risk Factor Surveillance System (BRFSS) dla kobiet w wieku 18-30 lat i stwierdziły, że wśród kobiet między 18 a 21 rokiem życia wskaźnik tych, które zgłosiły, że nigdy w przeszłości nie miały badania cytologicznego wzrósł z 26,3 w 2000 roku do 47,5% w 2010.²⁰ Dane te sugerują, że lekarze zaczęli odkładać wykonywanie badania cytologicznego u pacjentek poniżej 21 roku życia na później, zgodnie z wytycznymi z 2009 roku.

Szczepionka przeciwko HPV stanowi znaczny postęp w zapobieganiu dysplazji szyjki macicy. W 2010 roku jednak tylko 14,1% nieubezpieczonych dziewcząt w wieku 13-17 lat otrzymało 3 dawki szczepionki.²¹ Przy obecnym odsetku wyszczepień mogą minąć dziesięciolecia, zanim lekarze dostrzegą kliniczne korzyści z ich zalecania. Zgodnie z nowymi wytycznymi zarówno szczepione, jak i nieszczepione pacjentki powinny być poddawane badaniom skriningowym w ten sam sposób, ale następny krok – być może ważniejszy z punktu zdrowia globalnego – będzie polegał na potwierdzeniu, że szczepienia powinny być wykonywane u wszystkich kobiet, które spełniają kryterium wieku.²²

Dodane przez ACOG wytyczne w zakresie oceny stanu zdrowia pacjentek podkreślają znaczenie określenia jasnego celu badania na obecność HPV i optymalnego sposobu zastosowania go. Aby lepiej określić, kiedy wdrożyć badanie na obecność różnych genotypów HPV (tj. tylko HPV 16, HPV 16 i 18, wszystkich wysoce onkogennych genotypów), konieczne jest uzyskanie dalszych danych z badań prospektywnych. W miarę jak dostępnych jest coraz więcej różnych testów na obecność HPV i są one coraz tańsze, znaczenia nabiera ustalenie odpowiedniego algorytmu postępowania. Jeśli lekarze zaczną stosować różne testy na obecność HPV bez ściśle określonych zasad, koszty badań z dużym prawdopodobieństwem przeważą nad korzyściami.