Wyniki przeprowadzonego niedawno dużego międzynarodowego badania kohortowego prowadzonego w 5 krajach i obejmującego 1,6 miliona urodzeń w ciągu 11 lat wskazały na związek między przyjmowaniem SSRI po 20 tygodniu ciąży a PPHN.¹³ Całkowite ryzyko pozostało jednak niewielkie (3/1000). Badanie to ma jednak pewne słabe punkty.¹⁴ Sąto zwłaszcza nieodłączne czynniki zakłócające pojawiające się przy analizie danych z rejestru oraz brak grupy kontrolnej składającej się z kobiet z depresją nieprzyjmujących leków. Ten ostatni problem pojawia się w wielu badaniach, które próbują łączyć przyjmowanie SSRI z powikłaniami okołoporodowymi. W opinii recenzentów klinicyści nie powinni sugerować się wynikami tego badania i zmieniać częstości stosowania SSRI w leczeniu depresji u ciężarnych.

Nie zbadano dotąd, w jakim mechanizmie biologicznym przyjmowanie SSRI może powodować PPHN. Postulowano właściwości zwężania naczyń krwionośnych przez serotoninę i mitogenne działanie na mięśniówkę gładką płuc.

Moim zdaniem, nawet jeśli istnieje ryzyko PPHN związane ze stosowaniem SSRI, jest ono bardzo małe, a korzyści prawdopodobnie przewyższają marginalne zagrożenie.⁸

Wady wrodzone

Mimo ograniczeń związanych z badaniami na niewielkiej próbie większość nie wykazała związku między przyjmowaniem SSRI a wadami rozwojowymi u płodu. W 2005 roku raport przygotowany przez producenta paroksetyny mówił o 1,5 razy większym ryzyku wystąpienia wad serca (głównie ubytków przegrody przedsionkowej i międzykomorowej) u dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie paroksetyny. Skłoniło to FDA do zmiany kategorii paroksetyny stosowanej w ciąży z kategorii C na D i wydania zaleceń, w których proponowano rozważenie odstawienia tego leku lub zmniejszenia dawki w celu zmniejszenia ryzyka PNA oraz PPHN.¹⁵ Dane zawarte w tym raporcie nie zostały jednak opublikowane w recenzowanym czasopiśmie i opracowano je na podstawie szwedzkiego rejestru i amerykańskiej bazy danych firm ubezpieczeniowych, źródeł, które nie są obiektywne, stąd niedociągnięcia metodologiczne badania.

W grudniu 2006 r. w wytycznych American College of Obstetricians and Gynecologists nie pojawiło się co prawda stwierdzenie, że paroksetyna jest bezwzględnie przeciwwskazana w czasie ciąży, ale należy pamiętać, aby jeśli to możliwe, unikać jej stosowania w okresie przed poczęciem dziecka i w czasie ciąży.¹⁶ W wytycznych dodano, że „korzyści płynące z terapii paroksetyną w ciąży mogą przewyższyć potencjalne ryzyko”. Zalecane jest również „wykonanie badania echokardiograficznego u płodu w przypadku matek, które przyjmowały paroksetynę na początku ciąży”.¹⁶

Dane uzyskiwane prospektywnie z ośrodków na całym świecie prowadzących badania z zakresu teratologii, obejmujące największą liczbę odnotowanych przypadków ekspozycji na paroksetynę (1174), nie potwierdziły dotąd związku między przyjmowaniem paroksetyny we wczesnym okresie ciąży a wadami wrodzonymi serca.¹⁷

W jednym numerze The New England Journal of Medicine opublikowano wyniki dwóch dużych badań kliniczno-kontrolnych dotyczących związku między przyjmowaniem SSRI w pierwszym trymestrze ciąży a wadami wrodzonymi.^18,19 Wyniki były sprzeczne. W ramach National Birth Defects Prevention Study (NBDP) analizowano przypadki 9622 niemowląt z wadami wrodzonymi urodzonych w przedziale czasowym 6 lat, które zostały porównane z grupą kontrolną obejmującą ponad 4000 dzieci.¹⁸ Nie stwierdzono istotnej zależności między przyjmowaniem przez matkę leków z grupy SSRI a wrodzonymi wadami serca ani większością innych wad wrodzonych.

Stosowanie przez matkę SSRI wiązało się jednak ze zwiększonym ryzykiem bezmózgowia, przedwczesnego skostnienia szwów czaszkowych i przepukliny pierścienia pępkowego, przy czym znacząco zwiększone ryzyko tych wad było związane ze stosowaniem paroksetyny. Warto zauważyć, że przed opublikowaniem wyników tego badania paroksetyny nie łączono z wystąpieniem u dziecka żadnej z tych anomalii. Istotne jednak jest to, że liczebność grupy badanej była niewielka. Na 214 noworodków z bezmózgowiem tylko 9 było narażonych na SSRI podczas ciąży. Wyniki Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, w którym przez 12 lat badano skutki ekspozycji na SSRI u 9849 niemowląt, które porównano z grupą kontrolną liczącą 5860 dzieci, nie potwierdziły związku odnotowanego w opisanym wyżej badaniu NBDP.¹⁹ W tym samym numerze czasopisma, w którym opublikowano te sprzeczne dane, w podsumowaniu stwierdzono, że specyficzne wady (jeśli w ogóle występują) są rzadkie i całkowite ryzyko związane ze stosowaniem SSRI jest niewielkie.²⁰

Ostatnio opublikowano wyniki retrospektywnego badania kohortowego, w którym przeanalizowano dane z 10 lat uzyskane z krajowych rejestrów populacyjnych w Finlandii.²¹ Stwierdzono związek między przyjmowaniem fluoksetyny a izolowanymi ubytkami przegrody międzykomorowej oraz terapią paroksetyną a wadami drogi odpływu prawej komory u dziecka. Stosowanie cytalopramu zwiększało ryzyko wystąpienia wad cewy nerwowej. Całkowite ryzyko było jednak we wszystkich tych przypadkach niewielkie. Mimo dużej częstości występowania zaburzeń ze spektrum płodowego zespołu alkoholowego (fetal alkohol syndrom, FAS) w badaniu nie kontrolowano spożycia alkoholu ani innych czynników, które mogły mieć wpływ na wyniki. Z tego powodu badanie spotkało się z krytyką.²²

W ostatnim czasie przeanalizowano dane pochodzące z pierwszego prospektywnego badania, którego celem była ocena skutków przyjmowania escytalopramu, stosunkowo nowego SSRI. Nie wykazano związku między przyjmowaniem escytalopramu a występowaniem wad wrodzonych.²³ W trakcie dużego retrospektywnego badania kohortowego wykorzystano dane dotyczące urodzeń zebrane przez Danish Medical Birth Register i przeanalizowano ponad 4000 przypadków ekspozycji na SSRI w pierwszym trymestrze ciąży. Zanotowano jedynie 2-krotny wzrost ryzyka ubytków przegrody serca.²⁴ Podobnie jak we wcześniejszych publikacjach, całkowite ryzyko oceniono jednak jako małe.

Tabela 2. Klasyfikacja SSRI stosowanych w ciąży

Podsumowując, dane wskazujące na to, że ekspozycja na SSRI zwiększa ryzyko wad wrodzonych, są sprzeczne, wyniki większości badań nie dają jednak powodu do niepokoju. Nawet jeżeli rzeczywiście z przyjmowaniem SSRI związane jest ryzyko, pozostaje kwestia jego biologicznego znaczenia. Wszystkie leki z grupy SSRI są pod względem stosowania w ciąży zaliczane do kategorii C, z wyjątkiem paroksetyny, która należy do kategorii D, co omówiono wcześniej (tab. 2).

Powikłania okołoporodowe

W licznych pracach analizowano związek między stosowaniem SSRI a ryzykiem porodu przedwczesnego (preterm birth, PTB), małą masą urodzeniową (low birth weight, LBW) lub zbyt małą masą w stosunku do wieku ciążowego (small for gestational age, SGA).Wyniki są sprzeczne, a w wielu badaniach nie udało się wykryć różnicy.³ Jeśli zastosujemy wskaźnik skłonności, aby uwzględnić nasilenie choroby matki, uzyskujemy istotny statystycznie związek między powikłaniami okołoporodowymi a stosowaniem SSRI w ciąży. Kluczową kwestią pozostaje, czy związek ma znaczenie w praktyce klinicznej i czy mógłby wpłynąć na zmiany w zakresie leczenia.

W metaanalizie opublikowanych w tym roku 23 badań oceniano skutki ekspozycji na różne leki przeciwdepresyjne oraz związek z występowaniem powikłań okołoporodowych.²⁵ W badaniu oceniano głównie SSRI. Nie stwierdzono związku między przyjmowaniem leków przeciwdepresyjnych a ryzykiem poronienia. Potwierdzono jednak związek między ekspozycją na leki przeciwdepresyjne a ryzykiem PTB, SGA, mniejszą masą urodzeniową lub uzyskaniem przez noworodka niższej punktacji w skali Apgar. Jeśli chodzi o porody przedwczesne i długość ciąży, istotność statystyczną uzyskiwano jedynie wtedy, gdy grupą porównawczą były matki chorujące na depresję, ale nieprzyjmujące leków. Związek między przyjmowaniem leków przeciwdepresyjnych a małą masą urodzeniową dziecka przestawał być istotny statystycznie, jeśli dzieci matek przyjmujących leki porównywano z potomstwem matek ze stwierdzoną depresją, ale niestosujących leczenia farmakologicznego.

Wyniki tego badania można podsumować stwierdzeniem, że nawet jeśli niektóre korelacje utrzymują się po uwzględnieniu skutków samej depresji, to różnice te są małe i raczej nieistotne klinicznie.

Niedawno w Holandii przeprowadzono prospektywne badanie populacyjne oceniające ryzyko powikłań okołoporodowych, takich jak PTB, LBW i SGA.²⁶ Wśród 7696 badanych 99 kobiet przyjmowało leki z grupy SSRI, a 570 cierpiało na nieleczoną depresję. W grupie leczonej SSRI stwierdzano zmniejszenie obwodu głowy płodu, nie wykazano zmniejszenia długości ciała dziecka. Ponadto ekspozycja na SSRI była skorelowana z większą częstością porodów przedwczesnych, nawet w porównaniu do nieleczonych matek z depresją. W grupie kobiet, u których stwierdzono depresję, a które pozostawały bez leczenia, stwierdzono jednak zmniejszenie obwodu głowy i długości ciała. Naukowcy przyznają, że dopiero dalsze badania w tym obszarze pozwoliłyby porównać skutki przyjmowania leków ze skutkami nieleczonej depresji.