Przebieg ciąży i rozwój dzieci urodzonych po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu

Jacek Szamatowicz

Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Jacek Szamatowicz, Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, ul. M. Skłodowskiej-Curie 24A, 15-276 Białystok; e-mail:szamatj@umb.edu.pl

Ginekologia po Dyplomie 2014;16(1):51-54

Minęło już ponad 35 lat od urodzenia pierwszego dziecka po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu (assisted reproductive technology, ART). Jest to obecnie procedura bardzo powszechna, w Polsce jest ponad 30 ośrodków wykonujących zabiegi zapłodnienia in vitro (in vitro fertilization, IVF). Szacuje się, że obecnie żyją na całym świecie 4 miliony dzieci poczętych poza ustrojem matki. W ostatnich latach z różnych względów obserwujemy zarówno wzrost zapotrzebowania, jak i skuteczności leczenia technikami wspomaganego rozrodu. Zajmując się prowadzeniem ciąż po zapłodnieniu in vitro, powinniśmy znać fakty dotyczące przebiegu tych ciąż i możliwości wystąpienia powikłań, przy czym ważne jest określenie ryzyka wystąpienia poszczególnych patologii. Rodzice, których dzieci urodziły się po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu, powinni też uzyskać informacje na temat ryzyka wystąpienia wad wrodzonych i genetycznych, a także rozwoju psychosomatycznego swojego potomstwa.

Pod pojęciem technik wspomaganego rozrodu rozumiemy inseminację, czyli podawanie specjalnie przygotowanego nasienia do jamy macicy lub na szyjkę pod kapturek, indukcję owulacji i kontrolowaną hiperstymulację jajników przed programem pozaustrojowego zapłodnienia. Program pozaustrojowego zapłodnienia składa się ze stymulacji jajników, pobrania komórek jajowych i zapłodnienia ich nasieniem partnera, uzyskania zapłodnień i zarodków, następnie podania zarodków do jamy macicy i zastosowania suplementacji fazy lutealnej. Istnieje także pojęcie mikromanipulacji gamet i zarodków i obejmuje ono docytoplazmatyczne wstrzyknięcie plemnika do komórki jajowej (intracytoplasmic sperm injection, ICSI), nacięcie otoczki zarodka (assisted hatching), diagnostykę przedimplantacyjną (preimplantation genetic diagnosis, PGD) oraz mrożenie gamet i zarodków.

Mając na myśli ryzyko związane z zastosowaniem technik wspomaganego rozrodu, bierzemy pod uwagę tydzień ciąży, w którym rodzi się dziecko, oraz stan noworodka, czy ciąża po leczeniu niepłodności wiąże się z zagrożeniem życia matki, jaka jest częstość występowania wad rozwojowych i genetycznych i wreszcie jak to dziecko będzie się rozwijać nie tylko fizycznie, ale głównie psychicznie, oraz jaki jest jego kontakt z rodzicami i otoczeniem, ze szczególną oceną zagrożenia autyzmem czy ADHD.

Przebieg ciąży po ART

Przeprowadzona metaanaliza doniesień dotyczących ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego określiła je na 11,5% po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu w porównaniu do 5,3% w przypadku ciąż naturalnych. Analogicznie ryzyko wystąpienia małej masy urodzeniowej określa się na 2,5% po ART w porównaniu do 0,99% w przypadku ciąż naturalnych. Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu występuje w przebiegu 14,6% ciąż po ART vs 8,9% ciąż naturalnych. Znamiennie większa jest też umieralność okołoporodowa noworodków. Występuje ona w 19,6 przypadku/1000 porodów po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu w porównaniu z 6,6/1000 porodów naturalnych. Reasumując, chociaż większość ciąż po ART przebiega prawidłowo, to jednak ryzyko wystąpienia porodu przedwczesnego jest 70-100% większe w porównaniu do ciąż naturalnych.1

Można się zastanowić, jakie są przyczyny tego stanu rzeczy. Pewnych informacji dostarcza analiza przebiegu ponad 17 000 ciąż przeprowadzona przez Raatikainena. Porównał on występowanie różnego rodzaju patologii ciąży w zależności od czasu, jaki para potrzebowała na uzyskanie potomstwa. Wyodrębnił następujące grupy: 0-6 miesięcy, 7-12, 13-24, 24-36 i powyżej 36 miesięcy starań o dziecko. Wykazał trend wzrostowy ryzyka wystąpienia takich powikłań, jak stan przedrzucawkowy i rzucawka, ilość cięć cesarskich, odsetek porodów przedwczesnych, małej masy urodzeniowej i złego stanu noworodków urodzonych zarówno przedwcześnie, jak i o czasie, wraz z czasem, jaki para potrzebowała do tego, aby uzyskać potomstwo. Swoje obserwacje Raatikainen podsumował stwierdzeniem: „Wykazaliśmy, że niepłodność niezależnie od metod leczenia jest w prosty sposób przyczyną występowania różnych patologii ciąży i porodu. Mechanizm, który powoduje to zjawisko, pozostaje nieznany”.2

Reasumując, należy stwierdzić, że zwiększone ryzyko patologii ciąży i porodu może być spowodowane zastosowaniem technik wspomaganego rozrodu, ale jednocześnie związane jest z tym, że są to tak zwane ciąże wysokiej troski, w których pacjentki uważniej wsłuchują się w swój organizm i szybciej reagują na pewne niepokojące zjawiska, a lekarze często i zbyt szybko ustalają rozpoznania. Zwiększona częstość patologii ciąży może być także spowodowana samą niepłodnością.

Bardzo interesująca wydaje się analiza ponad 32 000 ciąż uzyskanych po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu dotycząca określenia ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego i małej masy urodzeniowej noworodka. Porównanie cykli z transferem świeżych zarodków z cyklami z transferem zarodków mrożonych wykazało, że chociaż ryzyko wystąpienia porodu przedwczesnego nie różniło się, to już masa urodzeniowa noworodków uzyskanych po transferze zarodków mrożonych jest zdecydowanie większa w porównaniu do dzieci urodzonych po transferze zarodków świeżych (p <0,001) niezależnie od tego, czy poród odbywał się o czasie, czy przedwcześnie. Porównanie masy urodzeniowej noworodków urodzonych przez kobiety najpierw po transferze zarodków świeżych, następnie po transferze zarodków mrożonych wykazało podobną prawidłowość. Noworodki z transferów zarodków mrożonych charakteryzowały się większą masą urodzeniową (p <0,001), z kolei dzieci urodzone po programach z wykorzystaniem komórki dawczyni nie różniły się masą urodzeniową, niezależnie od rodzaju transferowanych zarodków. Co z tego wynika? Otóż ryzyko wystąpienia porodu przedwczesnego i małej masy urodzeniowej jest najprawdopodobniej spowodowane nie samym powstałym w warunkach in vitro zarodkiem, ale środowiskiem, w które jest on transferowany. Duże stężenia estradiolu, działające analogi GnRH, nie do końca fizjologiczna suplementacja fazy lutealnej mogą mieć wpływ na stan endometrium i procesy implantacji.

Zauważono różnice w ekspresji genów w łożysku po zastosowaniu ART w porównaniu do płodnych par. Zjawiska te nie działają w przypadku transferu zarodków mrożonych, kiedy transfery są wykonywane albo w cyklu naturalnym, albo po stymulacji endometrium niewielkimi dawkami estradiolu. Jakość implantacji wydaje się odgrywać kluczową rolę w wyjaśnieniu przyczyn tych obserwacji.3

Podsumowując, ciąże uzyskane po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu charakteryzują się: występowaniem stanu przedrzucawkowego w 10,3% przypadków (iloraz szans [odds ratio, OR] 1,6), łożyska przodującego w 2,4% (OR 2,9), przedwczesnego odklejenia łożyska w 2,2% (OR 2,4), cukrzycy ciążowej w 6,8% (OR 2,8), a średni odsetek cięć cesarskich wynosi 29,6 %.4

Rozwój dzieci urodzonych po ART

Techniki wspomaganego rozrodu w dużej części zastępują naturalne procesy zapłodnienia komórki jajowej i pierwszych podziałów zarodka. Embriony hodowane są na specjalnych podłożach, w przypadku czynnika męskiego plemnik wstrzykiwany jest do komórki jajowej, co przeczy naturalnej selekcji plemników w trakcie zapłodnienia. Taka działalność budzi obawę o stan dzieci urodzonych po zastosowaniu ART. W piśmiennictwie istnieje wiele prac porównujących zdrowie dzieci poczętych naturalnie ze zdrowiem dzieci urodzonych po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu.

Wiele badań oceniających wady wrodzone sugeruje zwiększone ryzyko ich występowania u dzieci urodzonych po ART, nawet o 30-40%. Najnowsza metaanaliza porównująca 46 prac ocenia ryzyko wystąpienia wady wrodzonej na 1,37 (95% PU 1,26-1,48).5 Badanie populacyjne obejmujące urodzenia w południowej Australii wykazało, że ryzyko wystąpienia wady wrodzonej po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu wynosi 8,3% w porównaniu do 5,8% dzieci urodzonych z ciąż naturalnych, przy czym dalsza analiza tych danych wykazała, że sama niepłodność jest w sposób znamienny odpowiedzialna za powstanie wad wrodzonych niezależnie od tego, czy zastosuje się techniki wspomaganego rozrodu, czy nie. Badania te wykazały także, że konwencjonalny program zapłodnienia in vitro nie jest związany z większym ryzykiem wad wrodzonych, natomiast uzyskanie zapłodnienia przez wstrzyknięcie plemnika do komórki jajowej zwiększa ryzyko wad. Reasumując, obecnie nie udowodniono jednoznacznie, że techniki wspomaganego rozrodu zwiększają ryzyko wystąpienia wad wrodzonych. Istnieje potrzeba dłuższych obserwacji uwzględniających przyczyny niepłodności oraz czynniki środowiskowe i genetyczne związane z wystąpieniem wad wrodzonych.6

Wzrost dzieci urodzonych po ART śledziło wielu badaczy i niektórzy z nich starali się wykazać, że są one wyższe. Wykazano, w badaniach porównawczych uwzględniających wiek ciążowy i masę urodzeniową, że dzieci po zastosowaniu IVF/ICSI były znamiennie wyższe w wieku 5-6 lat.7 Dodatkowo wcześniaki z bardzo małą masą urodzeniową także były wyższe.8 Jakie to ma znaczenie? Otóż wykazano, że wyższy wzrost i szybkie wzrastanie w pierwszych latach życia związane jest z ryzykiem pojawienia się nadciśnienia w wieku dorosłym.9

Oceniano również gonady, ponieważ istniało ryzyko przeniesienia podpłodności z ojca na syna. Wykazano jednak, że większość chłopców ma normalną wielkość jąder i prącia i zastosowanie techniki ICSI nie ma na to wpływu.10 Wykazano także prawidłowe stężenia testosteronu i inhibiny B. U dziewcząt natomiast rozwój zewnętrznych narządów płciowych i owłosienia nie różnił się, podobny był wiek wystąpienia pierwszej miesiączki między badanymi grupami, ale wielkość piersi była mniejsza u dziewczynek poczętych metodami ART.11 Wiek kostny był bardziej zaawansowany, podobnie wyższe były stężenia dehydroepiandrosteronu i hormonu luteotropowego.12

Wiele badań wykazało, że dzieci urodzone po zastosowaniu ART zapadają na takie same choroby wieku dziecięcego jak dzieci poczęte naturalnie.13,14 Dotyczy to zarówno dzieci urodzonych po zastosowaniu IVF, jak i ICSI. Niektóre prace wskazują jednak na konieczność częstszych interwencji medycznych, hospitalizacji i operacji u dzieci po ICSI. Dotyczy to głównie operacji urogenitalnych związanych ze stulejką czy wnętrostwem.15,16 Poza tym zauważa się zwiększone ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego. Wskazuje się na podwyższone ciśnienie krwi, większe stężenie glukozy na czczo w dobranych odpowiednio grupach porównawczych. Badania doplerowskie wykazały szereg różnic w przepływach różnych naczyń, głównie szyjnych, a także wyższe ciśnienie w tętnicach płucnych na dużych wysokościach. Wszystkie te badania wskazują na inny metabolizm dzieci po ART i zalecają ścisłe obserwacje.17,18

Badania obserwacyjne wykazują większe ryzyko wystąpienia porażenia mózgowego u dzieci po ART, przy czym jako przyczynę tego zjawiska wskazuje się wcześniactwo związane z większą częstością występowania ciąż wielopłodowych.19 Badania wskazują także na większe ryzyko wystąpienia porażenia mózgowego u noworodków urodzonych z ciąż pojedynczych. Większość badań wskazuje jednak na podobny rozwój układu nerwowego u dzieci do 18 roku życia, przy czym na razie okres obserwacji nie jest długi.20

Przeprowadzono badania wśród rodziców i nauczycieli dotyczące zachowań dzieci poczętych po zastosowaniu ART. Wykazano trend w kierunku skrajnych zachowań i objawów depresyjnych. Natomiast badania wykonane wśród samych dzieci nie wykazały żadnych różnic. Nie wykazano w badaniach ankietowych różnić pod względem komunikacji, samodzielności, zdolności do pracy i przemieszczania się, socjalizacji ani odpowiedzialności. Niektóre prace wskazują jednak na częstsze występowanie autyzmu u dzieci po ART.21,22 Badania nad częstością wystąpienia grupy chorób neurobehawioralnych związanych z deficytami socjalnymi i komunikatywnością (zaburzenia ze spektrum autyzmu, autism spectrum disorder, ASD) u dzieci po ART są niejednoznaczne, jedne nie wykazują różnic, inne ujawniają nawet trzykrotnie większe ryzyko, w związku z tym konieczne są dalsze dobrze zaplanowane badania prospektywne obejmujące bardzo dużą grupę badanych dzieci.23

Choroby nowotworowe występują u dzieci rzadko, dlatego trudno wykazać związek między częstszym występowaniem chorób nowotworowych a ART. Badania duńskie wykazały większe ryzyko wystąpienia retinoblastoma w obserwacji dzieci urodzonych w latach 1995-2002, ale już obserwacje z lat 2002-2007 nie potwierdziły tego spostrzeżenia.24,25 Badania francuskie wykazały, że ryzyko retinoblastoma jest związane z niepłodnością, a nie z ART.26 Wiele badań doszukuje się zwiększonego ryzyka wystąpienia chorób nowotworowych, ale wyniki nie są przekonujące. Badania greckie i szwedzkie obejmujące krajowe rejestry nowotworów wykazują wcześniejsze, średnio o 3 lata, występowanie ostrej białaczki limfoblastycznej.27 Reasumując, dane dotyczące zwiększonego ryzyka chorób nowotworowych ciągle nie są zadowalające, dlatego konieczne są dalsze obserwacje.

Choroby epigenetyczne związane są ogólnie ze zmianami w obrębie genów, a nie całych chromosomów. Jednym z możliwych problemów są zaburzenia powstające w trakcie imprintigu genów. Są to rzadkie, ale niezwykle poważne zespoły, takie jak Beckwita-Wiedemana, Pradera-Williego czy Angelmana.28 Wielu badaczy rozważa zwiększone ryzyko zaburzeń imprintingu związanych z zastosowaniem ART. Faktyczny wpływ metod leczenia niepłodności na pojawienie się wyżej wymienionych zespołów jest jednak trudny do oszacowania ze względu na rzadkość występowania. Z kolei metylacja DNA odpowiada za to, który z alleli DNA wykazuje swoją ekspresję, w związku z tym zaburzenia ekspresji takich genów mogą powodować różne zaburzenia rozwoju, defekty i choroby. Opisano wiele zespołów związanych z epigenetyką, a zaburzenia płodności partnerów sugeruje się jako potencjalne przyczyny ich występowania.29 Na szczęście zespoły te występują bardzo rzadko, trudno zatem określić ich rzeczywisty związek z technikami wspomaganego rozrodu. Ostatnie badania obejmujące porównania epigenetyczne krwi matki, krwi pępowinowej i błon płodowych nie pozwoliły na odnalezienie tak zwanych obszarów o różnej metylacji genów między grupami badanymi, przy czym zawsze podkreśla się niewielkie rozmiary grup porównawczych.30