Negatywny skutek terapii cytrynianem klomifenu, wpływający na skuteczność leczenia, tj. odsetek ciąż klinicznych, przejawia się m.in.:

• zmianami w komórce jajowej i przedwczesną luteinizacją pęcherzyka jajnikowego spowodowaną wzrostem stężenia LH
• hamowaniem rozwoju endometrium i wydzielania śluzu szyjkowego z powodu antyestrogennego działania leku
• zablokowaniem ekspresji receptora estrogenowego oraz hamowaniem tworzenia pinopodów w nabłonku endometrium niezbędnych w procesie implantacji zarodka.

Antyestrogenny efekt działania klomifenu nie zależy bezpośrednio od dawki i powtarza się w kolejnych cyklach.

Cytrynian klomifenu przywraca owulację u około 70-80% pacjentek, a około 30-40% zachodzi w ciążę. Po podaniu klomifenu do owulacji dochodzi między 12  a 21 dniem cyklu. Pęcherzyki przedowulacyjne osiągają wymiary 16-35 mm.^13-15 Leczenie CC powinno być ograniczone do 6 cykli. Alternatywnymi metodami indukcji jajeczkowania po nieudanej stymulacji są inhibitory aromatazy, egzogenne gonadotropiny i w wybranej grupie pacjentów elektrokauteryzacja jajników.¹⁶

Gonadotropiny (gonadotropiny rekombinowane oraz wysoko oczyszczone moczopochodne preparaty gonadotropin menopauzalnych) są stosowane u pacjentek z PCOS w przypadku braku skuteczności terapii antyestrogenowej, czyli:

• braku odpowiedzi na stymulację klomifenem do dawki 100-150 mg/24 h
• braku ciąży po stymulacji klomifenem przy prawidłowej odpowiedzi na klomifen lub stwierdzanych nieprawidłowościach w odpowiedzi (objawy działania antyestrogennego)
• poronienia po klomifenie
• u kobiet z zaburzeniami owulacji spowodowanymi hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

Zaletą stosowania gonadotropin jest brak negatywnego wpływu na endometrium i większa skuteczność leczenia, minusem zaś – większe ryzyko rozwoju zbyt dużej liczby pęcherzyków, a tym samym ciąży wielopłodowej, oraz istotne ryzyko wystąpienia OHSS. Z powyższych powodów indukcja jajeczkowania za pomocą gonadotropin powinna być wykonywana przez doświadczonego w tej dziedzinie specjalistę w ośrodku zapewniającym regularne monitorowanie ultrasonograficzne.

Bez względu na rodzaj zastosowanego leku (cytrynian klomifenu, gonadotropiny) monitorowanie cyklu indukowanego jest kluczowym procesem w ocenie prawidłowości, skuteczności i bezpieczeństwa terapii. Tymczasem CC jest często podawany bez nadzoru i obserwacji zjawisk w cyklu. Badanie USG umożliwia obserwację wzrostu pęcherzyka i grubości endometrium, pozwala wyłonić grupę pacjentek źle odpowiadających na terapię lub wręcz opornych na klomifen (25-30%), a tym samym skrócić czas tracony na nieskuteczną terapię. Monitorowanie cyklu z cytrynianem klomifenu pozwala na jednoznaczną ocenę wystąpienia/braku owulacji oraz określenie antyestrogennych efektów działania leku.¹⁶

Niezbędnymi elementami prawidłowej terapii są monitorowanie cyklu indukowanego za pomocą seryjnych badań USG i ewentualne pomiary stężenia estradiolu w surowicy. Umożliwiają one ocenę wzrostu pęcherzyków jajnikowych i procesu jajeczkowania, jednocześnie pozwalają uniknąć hiperstymulacji jajników i zminimalizować ryzyko ciąży wielopłodowej. Prawdopodobieństwo owulacji zwiększa się wraz ze średnicą pęcherzyka.

Rycina 1. Pęcherzyk jajnikowy przed owulacją

Pęcherzyk jajnikowy przed owulacją przedstawiono na rycinie 1, a po owulacji na rycinie 2.

Rycina 2. Pęcherzyk jajnikowy po owulacji w cyklu indukowanym

Po podaniu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) pęcherzyki o średnicy 14 mm i mniejszej owulują rzadko, owuluje zaś około 40% pęcherzyków o średnicy 15-16 mm, 70% o średnicy 17-18 mm, 80% o średnicy 19-20 mm i niemal wszystkie większe pęcherzyki. Ryzyko ciąży wielopłodowej wzrasta wraz z liczbą pęcherzyków wykazujących prawdopodobieństwo owulacji. W związku z tym nie należy podawać hCG, jeśli ryzyko owulacji mnogiej jest wysokie, a celem jest owulacja monofolikularna. Duża liczba pośrednich i małych pęcherzyków zwiększa również ryzyko zespołu hiperstymulacji jajników (ryc. 3).¹⁷

Rycina 3. Zespół hiperstymulacji jajników (OHSS)

Rola USG w cyklu stymulowanym

Cykl stymulowany to cykl owulacyjny, w którym podawane są dodatkowo leki indukujące jajeczkowanie (cytrynian klomifenu lub gonadotropiny) stosowane w celu pobudzenia do wzrastania kilku pęcherzyków jajnikowych. W odróżnieniu od cykli monofolikularnych stymulacja wzrastania kilku pęcherzyków jajnikowych wiąże się z większym prawdopodobieństwem naturalnego zajścia w ciążę, ale również z istotnym zwiększeniem ryzyka ciąż wielopłodowych (0,3 vs 2,8%).¹⁸ W Polsce stymulacja jajeczkowania nie jest zalecana w celu leczenia niepłodności. Należy podkreślić, że właśnie stymulacja jajeczkowania (najczęściej CC), stosowana nierozważnie w celu leczenia niepłodności idiopatycznej, jest głównym czynnikiem ryzyka ciąż bliźniaczych oraz wielopłodowych wyższego rzędu.