Szczepionka dwuwalentna

Drugą, dwuwalentną szczepionkę opracowano w celu uzyskania silnej odpowiedzi immunologicznej przeciwko dwóm typom wirusa będącym najczęstszymi czynnikami wywołującymi raka szyjki macicy, HPV16 i 18. W tej dwuwalentnej szczepionce wykorzystano nowy adiuwant zawierający sól glinu, AS04, który jest odpowiedzialny za wywołanie silnej odpowiedzi immunologicznej. W bezpośrednim porównaniu szczepionek dwu- i czterowalentnej wykazano większe stężenie immunoglobulin po zastosowaniu szczepionki dwuwalentnej, chociaż nie wiadomo, czy koreluje to z klinicznymi punktami końcowymi.²³

W dużej randomizowanej kontrolowanej próbie klinicznej u kobiet obserwowanych maksymalnie przez 3 lata po szczepieniu wykazano, że skuteczność szczepionki dwuwalentnej w zapobieganiu CIN stopnia 2 lub wyższego wywoływanej przez HPV16/18 wyniosła 92,9%.²⁴ Podczas długoterminowej obserwacji podgrupy kobiet włączonych do tego badania skuteczność szczepionki utrzymywała się w czasie do 9,4 roku od podania pierwszej dawki: nie odnotowano utrzymujących się zakażeń ani zmian w obrębie szyjki macicy (n=437).²⁵

Szczepionka dziewięciowalentna

W próbach klinicznych II fazy porównujących dziewięciowalentną szczepionkę przeciw HPV ze szczepionką czterowalentną wykazano jej nie mniejszą skuteczność pod względem immunogenności czterech wspólnych VLP.²⁶ Po zakończeniu tych badań przeprowadzono dużą próbę kliniczną oceniającą kliniczne wyniki leczenia, w której porównano szczepionkę dziewięciowalentną ze standardowym postępowaniem (szczepionką czterowalentną). Badanie to rozpoczęło się w 2009, a zakończono je w 2013 roku. Do badania włączono ponad 14 000 kobiet w wieku 16-26 lat, które obserwowano przez 4 lata. W grupie leczonej zgodnie z protokołem badania szczepionka dziewięciowalentna spowodowała zmniejszenie częstości występowania utrzymujących się zakażeń i wysokiego stopnia dysplazji w obrębie szyjki macicy, sromu lub pochwy związanej z 5 dodatkowymi typami HPV (31, 33, 45, 53 oraz 58) o 97%.²⁷

Następnie przeprowadzono uzupełniające badania w grupach chłopców i dziewcząt w wieku 9-15 lat (n=3066), aby umożliwić ekstrapolację wyników randomizowanych prób klinicznych na inne populacje. Po miesiącu od podania trzeciej dawki serokonwersję w odniesieniu do każdego typu HPV uwzględnionego w szczepionce stwierdzono u ponad 99% badanych. Odpowiedź immunologiczna u dziewcząt i chłopców była nie gorsza niż u młodych kobiet. Wykazano utrzymywanie się odpowiedzi przeciwko HPV w ciągu 2,5 roku po zakończeniu serii szczepień.²⁸

Inne zagadnienia dotyczące skuteczności

Mimo że w większości dużych prób klinicznych dotyczących skuteczności leczenia skoncentrowano się na zmianach w obrębie szyjki macicy, sromu i pochwy, które były głównymi punktami końcowymi w tych badaniach, dostępnych jest coraz więcej danych na temat skuteczności szczepionek pod względem zapobiegania również innym zmianom w obrębie narządów płciowych, jamy ustnej i gardła. Na przykład w analizie podgrupy ponad 4000 kobiet w Kostaryce, które otrzymały szczepionkę dwuwalentną lub placebo, skuteczność ochrony przed zakażeniami HPV16/18 w obrębie odbytu wyniosła 83,6%.²⁹ W analizie innej podgrupy 5840 kobiet uczestniczących w tej samej próbie klinicznej w ciągu 4 lat od randomizacji odnotowano tylko jeden przypadek zakażenia HPV w obrębie jamy ustnej lub gardła wśród zaszczepionych kobiet w porównaniu z 15 przypadkami wśród kobiet, które otrzymały placebo, co pozwoliło oszacować skuteczność szczepionki na 93,3%.³⁰ Przeprowadzono również badania u mężczyzn. W międzynarodowej próbie klinicznej III fazy, w której oceniano czterowalentną szczepionkę przeciwko HPV, w analizie obejmującej pacjentów leczonych zgodnie z protokołem stwierdzono 90% skuteczność szczepionki w zapobieganiu zmianom w obrębie zewnętrznych narządów płciowych wywoływanym przez HPV6/11/16/18 u mężczyzn w wieku 16-26 lat.³¹

Efekty szczepień przeciwko HPV

Po dziewięciu latach od czasu, kiedy pierwsza szczepionka przeciwko HPV trafiała na rynek, dane z programów szczepień na całym świecie zgodnie dokumentują istotne zmniejszenie obciążenia chorobami związanymi z HPV. Australia była jednym z pierwszych krajów, w których wprowadzono ogólnokrajowy program szczepień; wszystkie trzy dawki szczepionki otrzymało ponad 70% dziewcząt w wieku 12-13 lat.³² Po 6 latach obserwacji częstość występowania zakażeń typami HPV, na które działała szczepionka, była istotnie mniejsza w grupie ponad 1000 zaszczepionych kobiet niż w dobranej grupie kontrolnej (7 vs 29%).^33,34 Jednocześnie u zaszczepionych kobiet zmniejszyła się częstość występowania brodawek narządów płciowych (o 73-93%), a także niewielkiego i znacznego stopnia nieprawidłowości cytologicznych w szyjce macicy (iloraz zagrożeń [HR] 0,72-0,76).^36,37 Zmniejszenie częstości występowania brodawek narządów płciowych zaobserwowano również u chłopców i mężczyzn.³⁵ Podobne wyniki uzyskano w Anglii,³⁸ Szwecji³⁹ i Danii.⁴⁰ W Stanach Zjednoczonych wśród dziewcząt w wieku 14-19 lat częstość występowania zakażeń typami HPV, przed którymi chronią szczepienia, zmniejszyła się z 11,5% w latach 2003-2006 do 5,1% w latach 2007-2010, co oznacza spadek o 56% mimo zastosowania 3 dawek szczepionki tylko u 32% dziewcząt w tej grupie wiekowej i wskazuje na dużą skuteczność szczepień.⁴¹

W przeglądzie systematycznym i metaanalizie 20 badań epidemiologicznych przeprowadzonych w 9 krajach o dużych dochodach, które dostarczyły danych ze 140 milionów osobolat obserwacji, częstość występowania zakażeń HPV16 i 18 wśród dziewcząt w wieku 13-19 lat w krajach, w których szczepienia objęły co najmniej 50% kobiet, zmniejszyła się o 68% (ryzyko względne [RR] 0,32; 95% CI 0,19-0,52), natomiast częstość występowania brodawek okolicy odbytu i narządów płciowych o 61% (RR 0,39; 95% CI 0,22-0,71). W tej grupie wiekowej odnotowano również zmniejszenie częstości występowania zakażeń HPV31, 33 i 45, co wskazuje na krzyżową ochronę (RR 0,72; 95% CI 0,54-0,96). Co więcej, po wprowadzeniu szczepień przeciwko HPV u dorastających dziewcząt zmniejszyła się częstość występowania brodawek okolicy odbytu i narządów płciowych u chłopców w wieku poniżej 20 lat (RR 0,66; 95% CI 0,4-0,91) oraz kobiet w wieku 20-39 lat (RR 0,68; 95% CI 0,51-0,89). Wskazuje to na rozwój odporności populacyjnej (grupowej), czyli ochronę niezaszczepionych osób w następstwie zmniejszonej transmisji patogenu w populacji, w której znaczny odsetek osób nabył oporność. W krajach, w których odsetek zaszczepionych kobiet był mniejszy niż 50%, również obserwowano zmniejszenie częstości występowania zakażeń HPV16 i 18 (RR 0,5; 95% CI 0,34-0,74) oraz brodawek okolicy odbytu i narządów płciowych (RR 0,86; 95% CI 0,79-0,94), ale nie występowała krzyżowa ochrona przed innymi szczepami HPV i nie uzyskano danych wskazujących na rozwój odporności populacyjnej.⁴²

Bezpieczeństwo szczepień przeciwko HPV

We wszystkich randomizowanych próbach klinicznych, w których oceniano szczepionkę dwu-, cztero- i dziewięciowalentną, stwierdzono ich korzystny profil bezpieczeństwa.⁴³ Również nadzór porejestracyjny i prospektywne badania obserwacyjne zgodnie potwierdziły bezpieczeństwo szczepionek przeciwko HPV.^44-47

Szczepionka jest dobrze tolerowana, a najczęstszymi działaniami niepożądanymi są ból, obrzęk i rumień w miejscu wstrzyknięcia, które mają jedynie niewielkie lub umiarkowane nasilenie i samoograniczający się charakter. W porównaniu ze szczepionką czterowalentną stosowanie szczepionki dziewięciowalentnej wiązało się z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych (obrzęk 40 vs 29%, rumień 34% vs 26%).²⁷ Objawy ogólnoustrojowe, takie jak gorączka, zmęczenie, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunka, bóle mięśniowe i bóle stawów, obserwowano w próbach klinicznych zarówno w grupach szczepionki, jak i grupach placebo, chociaż częstość ich występowania była nieco zwiększona (iloraz szans 1,17-1,97).⁴³

Ciężkie zdarzenia niepożądane, takie jak utrzymujący się ból głowy, nadciśnienie tętnicze, zapalenie żołądka i jelit oraz skurcz oskrzeli, opisywano u nie więcej niż 0,5% szczepionych osób.⁴³ W długoterminowych badaniach obserwacyjnych nie stwierdzono wzrostu ryzyka chorób autoimmunologicznych, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej ani chorób neurologicznych wśród osób, które zostały zaszczepione przeciwko HPV.^48,49

Przeszkody utrudniające szczepienia

Mimo korzyści ze szczepień przeciwko HPV w badaniach z zakresu zdrowia publicznego wykazano małe upowszechnienie szczepień: jedną lub więcej dawek otrzymuje 60% dorastających dziewcząt i 40% dorastających chłopców, ale całą serię szczepień wykonuje się tylko u 40% dziewcząt i 20% chłopców.⁵² Za tę tendencję może odpowiadać wiele czynników, w tym kwestie kosztów szczepień lub ich pokrywania w ramach ubezpieczenia, nieregularność opieki prewencyjnej, brak informacji, nastawienie rodziców i obawy o bezpieczeństwo szczepionki lub jej wpływ na zachowania seksualne, postrzeganie ryzyka zakażenia HPV jako małego, a także niezauważanie bezpośrednich korzyści, zwłaszcza u chłopców.⁵³

Lekarze powinni zachęcać do szczepień przeciwko HPV, ponieważ pacjenci i rodzice zgodnie wskazują na zalecenia personelu opieki medycznej jako jedne z najważniejszych czynników, które wpłynęły na ich decyzję o poddaniu się szczepieniom.^53-55 Lekarze muszą być również gotowi na rozwiewanie obaw i korygowanie błędnych poglądów pacjentów i ich rodziców. Odpowiadając na zastrzeżenia behawioralne i etyczne dotyczące szczepienia dzieci w okresie przedpokwitaniowym przeciwko zakażeniu przenoszonemu drogą płciową, lekarze mogą ukierunkowywać rozmowę na prewencję nowotworów, jednocześnie wciąż przedstawiając pełne i dokładne informacje na temat charakteru szczepień przeciwko HPV. Argumenty biologiczne mogą ułatwić wyjaśnienie momentu szczepień: należy podkreślać, że szczepienie w okresie dziecięcym może zwiększać immunogeniczność szczepionki,^28,56,57 a podanie szczepionki przed rozpoczęciem kontaktów seksualnych zapewnia maksymalną ochronę przed ekspozycją na wirusa. Zwrócenie uwagi na dużą częstość występowania zakażeń HPV w ciągu całego życia⁸ może ułatwić prawidłowe postrzeganie rzeczywistej sytuacji klinicznej, ograniczyć uprzedzenia oraz skorygować błędne postrzeganie ryzyka zakażenia jako małego. Jeżeli chodzi o szczepienia u chłopców, można wskazać bezpośrednie korzyści ze względu na zwiększającą się częstość występowania nowotworów odbytu, prącia oraz głowy i szyi związanych z zakażeniem HPV.^3,5,6 Lekarze mogą wreszcie zwiększyć odsetek osób, które przestrzegają zalecanego schematu podania trzech dawek szczepionki, stosując systemy przypominania pacjentom o kolejnych dawkach (telefonicznie lub za pomocą e-maili bądź SMS-ów).⁵⁸