Dostęp Otwarty

Zapobieganie zakażeniom HPV – aktualizacja

Soledad Jorge, MD1
Jason D. Wright, MD2

1Resident, Obsterics and Gynecology, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York Presbyterian Hospital

2Chief, Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York Presbyterian Hospital

Small jorge soledad opt

Soledad Jorge, MD

Small wright jason opt

Jason D. Wright, MD

Kliniczne efekty szczepień przeciwko HPV oraz wytyczne dotyczące ich stosowania.

ZAGADNIENIA KLUCZOWE

  • Ginekolodzy-położnicy powinni zachęcać do szczepień przeciwko HPV, ponieważ mimo korzyści są one rzadko wykonywane.
  • Wybór szczepionki pozostawia się decyzji lekarzy i pacjentów, a kobietom można podawać każdą z trzech komercyjnie dostępnych szczepionek.


Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV – human papilloma virus) wiąże się z niemal wszystkimi przypadkami raka szyjki macicy, a także z ponad 90% przypadków raka odbytu, 65% – raka sromu i pochwy, 35% – raka prącia oraz 70% – raków głowy i szyi. Jest to również czynnik wywołujący łagodne brodawki narządów płciowych.1-6 Zakażenie HPV jest najczęstszym zakażeniem przenoszonym drogą płciową, którego częstość występowania na całym świecie szacuje się na 11,7%,7 natomiast szacowana częstość zakażeń w ciągu całego życia wynosi 80-90% zarówno u mężczyzn, jak i kobiet, w ogromnej większości przypadków przed osiągnięciem wieku 45 lat.8 Każdego roku w Stanach Zjednoczonych dochodzi do około 14,1 miliona zakażeń HPV.9

W ciągu ostatniego dziesięciolecia zapobieganie chorobom związanym z zakażeniem HPV stało się jednym z priorytetów zdrowia publicznego. W 2006 roku wprowadzono pierwszą komercyjnie dostępną szczepionkę czterowalentną, chroniącą przed serotypami dużego ryzyka HPV16 i 18, które odpowiadają za 70% przypadków raka szyjki macicy,10 a także serotypami małego ryzyka HPV6 i 11, odpowiadającymi głównie za brodawki narządów płciowych. Szczepionka dwuwalentna, która chroni przed serotypami dużego ryzyka HPV16 i 18, została wprowadzona w 2007 roku w Europie i w 2009 roku w Stanach Zjednoczonych. W grudniu 2014 roku amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zarejestrowała szczepionkę dziewięciowalentną. Ta najnowsza szczepionka chroni przed 7 najczęstszymi serotypami wywołującymi raka (16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58), które odpowiadają za ponad 90% nowotworów związanych z HPV,11 a także przed serotypami HPV6 i 11. Można mieć nadzieję, że powszechne stosowanie tych szczepionek spowoduje istotne zmniejszenie liczby kobiet i mężczyzn, u których wystąpi choroba związana z HPV.

Biologia i historia naturalna zakażenia HPV

Zakażenie błony śluzowej narządów płciowych i jamy ustnej jest wywoływane przez ponad 40 spośród ponad 100 różnych typów HPV. Zakażenia typami małego ryzyka, takimi jak HPV6 i 11, mogą być przyczyną mało nasilonych zmian w komórkach szyjki macicy, brodawek narządów płciowych oraz nawracającej brodawczakowatości dróg oddechowych. Piętnaście znanych typów dużego ryzyka – 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 oraz 82 – klasyfikuje się jako karcynogeny odgrywające rolę w rozwoju wielu nowotworów.12

HPV charakteryzuje się dużą zakaźnością, a prawdopodobieństwo przeniesienia zakażenia podczas jednego stosunku szacuje się na 40-60%.13 Wirus jest wprowadzany do organizmu przez mikrootarcia błony śluzowej i zakaża komórki warstwy podstawnej nabłonka. Po zakażeniu komórki nabłonka, które normalnie się nie dzielą, pozostają w fazie aktywnego cyklu komórkowego. Może to prowadzić do powstawania pogrubiałych, czasami egzofitycznych zmian w nabłonku. Wirus jest uwalniany, kiedy komórki ulegają złuszczeniu z nabłonka. W zmianach przednowotworowych DNA wirusa integruje się z DNA człowieka. Z powodu tej integracji geny E6E7 ulegają konstytutywnej ekspresji w raku szyjki macicy związanym z zakażeniem HPV. Te onkogeny mogą manipulować regulatorami cyklu komórkowego, wywoływać nieprawidłowości chromosomowe oraz blokować apoptozę.14

Większość zakażeń HPV, zarówno typami małego ryzyka, jak i typami dużego ryzyka, jest eliminowana przez układ odpornościowy organizmu. W przypadku zakażenia szyjki macicy wirusem HPV mediana czasu trwania zakażenia wynosi 8 miesięcy;15 70% zakażeń jest eliminowanych w ciągu roku, a do 90% w ciągu 2 lat. Utrzymujące się zakażenie ulega w ciągu lat powolnej progresji przez fazy dysplazji, a do 15% zmian określanych jako dysplazja śródnabłonkowa wysokiego stopnia (HSIL – high-grade squamous intraepithelial lesion) ulega w ciągu 5-10 lat (zakres od 1 do 20 lat) progresji do stadium inwazyjnego raka szyjki macicy.16

Immunogenność szczepionki

Small 19157

Rycina. Typy HPV a aktywność szczepionek

Immunogenną cząsteczką obecnych szczepionek przeciwko HPV jest pozbawiona DNA cząstka podobna do wirusa (VLP – virus-like particle). VLP HPV nie zawiera wirusowego DNA, dlatego jest niezakaźna.

Wykazano, że VLP zawierająca białko L1 jest wysoce immunogenna.17 Ponieważ jednak białko L1 jest swoiste dla typu wirusa, skuteczne szczepionki muszą być poliwalentne, łącząc wiele VLP dla różnych typów HPV.18 Opracowano VLP dla typów 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58, tworząc szczepionkę dziewięciowalentną (rycina).11

Skuteczność szczepień przeciwko HPV

Szczepionka czterowalentna

Skuteczność czterowalentnej szczepionki przeciwko HPV u młodych kobiet w wieku 16-26 lat oceniono w czterech randomizowanych podwójnie zaślepionych próbach klinicznych kontrolowanych placebo. Łączna analiza tych badań, w których uczestniczyło ponad 20 000 kobiet, była podstawą do zaaprobowania szczepionki czterowalentnej przez FDA. Kobiety obserwowano średnio przez 3 lata po szczepieniu. W analizie przypadków pacjentek leczonych zgodnie z protokołem, obejmującej kobiety z negatywnymi wynikami badań w kierunku zakażenia HPV16 i 18 w momencie szczepienia, które otrzymały wszystkie trzy dawki szczepionki (n=17 129), skuteczność szczepionki pod względem zapobiegania występowaniu głównego złożonego punktu końcowego – zmian typu neoplazji śródnabłonkowej (CIN – cervical intraepithelial neoplasia) stopnia 2 lub wyższego – wyniosła 99% (95% przedział ufności [CI] 93-100%).19

Co więcej, w łącznych analizach tych prób klinicznych skuteczność szczepionki pod względem zapobiegania wysokiego stopnia neoplazji śródnabłonkowej sromu i pochwy związanej z zakażeniami HPV16 i 18 wyniosła 100% w populacji leczonej zgodnie z protokołem oraz 71% w populacji ocenianej według zamiaru leczenia.20 W populacjach leczonych zgodnie z protokołem skuteczność szczepionki w zapobieganiu brodawkom narządów płciowych związanym z zakażeniem HPV6 lub 11 wyniosła 99%, natomiast w analizie według zamiaru leczenia skuteczność w zapobieganiu brodawkom wywoływanym przez wszystkie typy wirusa wyniosła 82%.21

Obecnie w Skandynawii trwa długoterminowa obserwacja podgrupy kobiet uczestniczących w tych próbach klinicznych. Dotychczas dostępne dane wskazują, że większość kobiet pozostaje seropozytywna po 9 latach od szczepienia (94% dla HPV6, 95,5% dla HPV11, 99,1% dla HPV16 oraz 60% dla HPV18). Po 9 latach miano przeciwciał utrzymywało się na poziomie 70-93% miana stwierdzonego po 48 miesiącach.22