Soledad Jorge, MD

Jason D. Wright, MD

Kliniczne efekty szczepień przeciwko HPV oraz wytyczne dotyczące ich stosowania.

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV – human papilloma virus) wiąże się z niemal wszystkimi przypadkami raka szyjki macicy, a także z ponad 90% przypadków raka odbytu, 65% – raka sromu i pochwy, 35% – raka prącia oraz 70% – raków głowy i szyi. Jest to również czynnik wywołujący łagodne brodawki narządów płciowych.^1-6 Zakażenie HPV jest najczęstszym zakażeniem przenoszonym drogą płciową, którego częstość występowania na całym świecie szacuje się na 11,7%,⁷ natomiast szacowana częstość zakażeń w ciągu całego życia wynosi 80-90% zarówno u mężczyzn, jak i kobiet, w ogromnej większości przypadków przed osiągnięciem wieku 45 lat.⁸ Każdego roku w Stanach Zjednoczonych dochodzi do około 14,1 miliona zakażeń HPV.⁹

W ciągu ostatniego dziesięciolecia zapobieganie chorobom związanym z zakażeniem HPV stało się jednym z priorytetów zdrowia publicznego. W 2006 roku wprowadzono pierwszą komercyjnie dostępną szczepionkę czterowalentną, chroniącą przed serotypami dużego ryzyka HPV16 i 18, które odpowiadają za 70% przypadków raka szyjki macicy,¹⁰ a także serotypami małego ryzyka HPV6 i 11, odpowiadającymi głównie za brodawki narządów płciowych. Szczepionka dwuwalentna, która chroni przed serotypami dużego ryzyka HPV16 i 18, została wprowadzona w 2007 roku w Europie i w 2009 roku w Stanach Zjednoczonych. W grudniu 2014 roku amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zarejestrowała szczepionkę dziewięciowalentną. Ta najnowsza szczepionka chroni przed 7 najczęstszymi serotypami wywołującymi raka (16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58), które odpowiadają za ponad 90% nowotworów związanych z HPV,¹¹ a także przed serotypami HPV6 i 11. Można mieć nadzieję, że powszechne stosowanie tych szczepionek spowoduje istotne zmniejszenie liczby kobiet i mężczyzn, u których wystąpi choroba związana z HPV.

Biologia i historia naturalna zakażenia HPV

Zakażenie błony śluzowej narządów płciowych i jamy ustnej jest wywoływane przez ponad 40 spośród ponad 100 różnych typów HPV. Zakażenia typami małego ryzyka, takimi jak HPV6 i 11, mogą być przyczyną mało nasilonych zmian w komórkach szyjki macicy, brodawek narządów płciowych oraz nawracającej brodawczakowatości dróg oddechowych. Piętnaście znanych typów dużego ryzyka – 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 oraz 82 – klasyfikuje się jako karcynogeny odgrywające rolę w rozwoju wielu nowotworów.¹²

HPV charakteryzuje się dużą zakaźnością, a prawdopodobieństwo przeniesienia zakażenia podczas jednego stosunku szacuje się na 40-60%.¹³ Wirus jest wprowadzany do organizmu przez mikrootarcia błony śluzowej i zakaża komórki warstwy podstawnej nabłonka. Po zakażeniu komórki nabłonka, które normalnie się nie dzielą, pozostają w fazie aktywnego cyklu komórkowego. Może to prowadzić do powstawania pogrubiałych, czasami egzofitycznych zmian w nabłonku. Wirus jest uwalniany, kiedy komórki ulegają złuszczeniu z nabłonka. W zmianach przednowotworowych DNA wirusa integruje się z DNA człowieka. Z powodu tej integracji geny E6 i E7 ulegają konstytutywnej ekspresji w raku szyjki macicy związanym z zakażeniem HPV. Te onkogeny mogą manipulować regulatorami cyklu komórkowego, wywoływać nieprawidłowości chromosomowe oraz blokować apoptozę.¹⁴

Większość zakażeń HPV, zarówno typami małego ryzyka, jak i typami dużego ryzyka, jest eliminowana przez układ odpornościowy organizmu. W przypadku zakażenia szyjki macicy wirusem HPV mediana czasu trwania zakażenia wynosi 8 miesięcy;¹⁵ 70% zakażeń jest eliminowanych w ciągu roku, a do 90% w ciągu 2 lat. Utrzymujące się zakażenie ulega w ciągu lat powolnej progresji przez fazy dysplazji, a do 15% zmian określanych jako dysplazja śródnabłonkowa wysokiego stopnia (HSIL – high-grade squamous intraepithelial lesion) ulega w ciągu 5-10 lat (zakres od 1 do 20 lat) progresji do stadium inwazyjnego raka szyjki macicy.¹⁶

Immunogenność szczepionki

Rycina. Typy HPV a aktywność szczepionek

Immunogenną cząsteczką obecnych szczepionek przeciwko HPV jest pozbawiona DNA cząstka podobna do wirusa (VLP – virus-like particle). VLP HPV nie zawiera wirusowego DNA, dlatego jest niezakaźna.

Wykazano, że VLP zawierająca białko L1 jest wysoce immunogenna.¹⁷ Ponieważ jednak białko L1 jest swoiste dla typu wirusa, skuteczne szczepionki muszą być poliwalentne, łącząc wiele VLP dla różnych typów HPV.¹⁸ Opracowano VLP dla typów 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58, tworząc szczepionkę dziewięciowalentną (rycina).¹¹

Skuteczność szczepień przeciwko HPV

Szczepionka czterowalentna

Skuteczność czterowalentnej szczepionki przeciwko HPV u młodych kobiet w wieku 16-26 lat oceniono w czterech randomizowanych podwójnie zaślepionych próbach klinicznych kontrolowanych placebo. Łączna analiza tych badań, w których uczestniczyło ponad 20 000 kobiet, była podstawą do zaaprobowania szczepionki czterowalentnej przez FDA. Kobiety obserwowano średnio przez 3 lata po szczepieniu. W analizie przypadków pacjentek leczonych zgodnie z protokołem, obejmującej kobiety z negatywnymi wynikami badań w kierunku zakażenia HPV16 i 18 w momencie szczepienia, które otrzymały wszystkie trzy dawki szczepionki (n=17 129), skuteczność szczepionki pod względem zapobiegania występowaniu głównego złożonego punktu końcowego – zmian typu neoplazji śródnabłonkowej (CIN – cervical intraepithelial neoplasia) stopnia 2 lub wyższego – wyniosła 99% (95% przedział ufności [CI] 93-100%).¹⁹

Co więcej, w łącznych analizach tych prób klinicznych skuteczność szczepionki pod względem zapobiegania wysokiego stopnia neoplazji śródnabłonkowej sromu i pochwy związanej z zakażeniami HPV16 i 18 wyniosła 100% w populacji leczonej zgodnie z protokołem oraz 71% w populacji ocenianej według zamiaru leczenia.²⁰ W populacjach leczonych zgodnie z protokołem skuteczność szczepionki w zapobieganiu brodawkom narządów płciowych związanym z zakażeniem HPV6 lub 11 wyniosła 99%, natomiast w analizie według zamiaru leczenia skuteczność w zapobieganiu brodawkom wywoływanym przez wszystkie typy wirusa wyniosła 82%.²¹

Obecnie w Skandynawii trwa długoterminowa obserwacja podgrupy kobiet uczestniczących w tych próbach klinicznych. Dotychczas dostępne dane wskazują, że większość kobiet pozostaje seropozytywna po 9 latach od szczepienia (94% dla HPV6, 95,5% dla HPV11, 99,1% dla HPV16 oraz 60% dla HPV18). Po 9 latach miano przeciwciał utrzymywało się na poziomie 70-93% miana stwierdzonego po 48 miesiącach.²²