dr n. med. Krzysztof Kamiński

W wielu wiarygodnych opracowaniach naukowych wskazano na występowanie znaczących niedoborów żywieniowych u współczesnych kobiet, nie tylko w Polsce, lecz także na świecie. World Health Organization (WHO) zaproponowała nową piramidę żywieniową, by zwrócić społeczeństwom uwagę, jak należy się prawidłowo odżywiać w świetle dostępnych badań naukowych. W Polsce zarówno w badaniach w ramach programu WOBASZ (Wieloośrodkowe Ogólnopolskie Badanie Stanu Zdrowia Ludności), jak i w opracowaniach Instytutu Żywności i Żywienia zwrócono uwagę na deficyty niektórych składników odżywczych istotnych w okresie prokreacji^1,2. Na podstawie analizy obecnych nawyków żywieniowych młodych Polek można stwierdzić, że spożywają one zbyt dużo soli kuchennej, węglowodanów oraz nasyconych tłuszczów trans, za mało zaś folianów, jodu, wapnia, żelaza, witaminy D i wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. To często skutek rodzaju diety typowej dla krajów zachodnich, która bazuje na żywności bogatotłuszczowej i wysoko przetworzonej. W procesie jej wytwarzania na masową skalę usunięto w głównej mierze naturalnie występujące w produktach witaminy, niezbędne mikroelementy i wielonienasycone kwasy tłuszczowe, wzbogacając ją za to w sól, syntetyczne środki konserwujące, sztuczne barwniki oraz substancje poprawiające smak i zapach. Dlatego tak niezbędne są zakrojone na szeroką skalę kampanie społeczne na temat zasad racjonalnego odżywiania z uwzględnieniem poglądu, że suplementy witaminowo-mineralne nie zastąpią prawidłowej diety, szczególnie w okresie prokreacyjnym, a są jedynie jej uzupełnieniem. Jeżeli dieta jest niedoborowa, stosowanie tych preparatów powinno podlegać indywidualnym zaleceniom, w zależności od sposobu odżywiania, stanu zdrowia, niepowodzeń położniczych, okresu ciąży czy laktacji. Ze względu na fakt, że większość ciąż w Polsce jest nieplanowana, jedynym powszechnym zaleceniem w celu redukcji ryzyka wad cewy nerwowej (WCN) u potomstwa jest suplementacja diety kwasem foliowym u wszystkich kobiet w okresie reprodukcyjnym. Polskie Towarzystwo Ginekologów i Położników (PTGiP) opublikowało rekomendacje w zakresie stosowania witamin i mikroelementów u kobiet planujących ciążę, ciężarnych i karmiących piersią³.

Foliany

Prawidłowa podaż kwasu foliowego w okresie prekoncepcyjnym i w pierwszym trymestrze ciąży ma udowodniony wpływ na zmniejszenie występowania WCN u dzieci. W populacji Polek w wieku rozrodczym stwierdzono znaczne niedobory kwasu foliowego: aż 90% kobiet nie przyjmowało rekomendowanej dawki (400 µg) tej witaminy¹.

Kwas foliowy odgrywa kluczową rolę w dostarczaniu reszt jednowęglowych związkom, które biorą udział w podziałach komórkowych (tworzeniu kwasów nukleinowych), syntezie białek, metabolizmie aminokwasów (przemianie seryny i glicyny), katabolizmie histydyny do kwasu glutaminowego oraz w przekształcaniu homocysteiny (Hcy) do metioniny. Niedostateczna metylacja kwasów nukleinowych, białek, a przede wszystkim hiperhomocysteinemia prowadzą do zaburzeń semikonserwatywnej replikacji DNA w czasie szybkiej proliferacji komórek tarczy zarodkowej i trofoblastu. Później, w trakcie tworzenia się łożyska Hcy powoduje uszkodzenie śródbłonków naczyń, m.in. poprzez gwałtownie postępujące zmiany miażdżycowe. Wykazano, że zmniejszona podaż folianów i/lub obniżona aktywność enzymu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR – methylenetetrahydrofolate reductase), ze względu na jej polimorfizmy, skutkują zwiększeniem stężenia Hcy o 72%. Homocysteina jest produktem wewnątrzkomórkowego metabolizmu aminokwasu metioniny z białek pokarmowych i uwalniana jest do osocza. Nie jest wykorzystywana ponownie do syntezy białka i w dużych stężeniach działa szkodliwie na integralność śródbłonków naczyń, powodując ich uszkodzenie i postępującą aterogenezę. Hiperhomocysteinemia w ciąży jest czynnikiem ryzyka poronień nawykowych, niewydolności łożyska i wewnątrzmacicznego opóźnienia (zahamowania) wzrastania płodu oraz licznych wad rozwojowych, w tym WCN. Hiperhomocysteinemia może być skutkiem zarówno małej podaży folianów w diecie, jak i obniżonej aktywności enzymu MTHFR spowodowanej jej genetycznymi polimorfizmami⁴.

W populacji europejskiej defekt aktywności MTHFR może dotyczyć nawet 50% kobiet. W związku z tym powstała idea suplementacji diety kobiet planujących dziecko i będących w ciąży aktywnym metabolitem kwasu foliowego – metylotetrahydrofolianem (MTHF). Pierwszym powszechnie dostępnym na rynku suplementów diety aktywnym folianem jest sól wapniowa metylotetrahydrofolianu, tj. [6S]-5-MTHF-Ca. Jest ona dostępna w sprzedaży w USA już od 2001 r., następnie suplement ten był stopniowo wprowadzany na rynki Kanady, krajów Unii Europejskiej, Szwajcarii, Norwegii, Australii i Nowej Zelandii. W 2004 r. European Food Safety Authority (EFSA) wydał pozytywną opinię w sprawie stosowania tej cząsteczki w suplementach diety i fortyfikowania nią żywności. Drugim aktywnym folianem wprowadzonym do suplementacji na rynku amerykańskim w 2010 r. i europejskim w 2011 r. jest sól glukozaminowa, tj. [6S]-5-MTHF-Glu, która w 2013 r. uzyskała pozytywną rekomendację EFSA. Porównując obie aktywne formy folianów, należy podkreślić, że sól wapniowa MTHF jest stabilniejsza niż glukozaminowa. Ich zdolność do rozpuszczania w wodzie również jest różna, ale z fizjologicznego punktu widzenia nieistotna. [6S]-5-MTHF-Ca ulega w świetle jelita całkowitej dysocjacji na jon Ca²⁺ i MTHF, który jest natychmiast zdolny do absorpcji przez komórki nabłonka jelit. Z kolei [6S]-5-MTHF-Glu ulega w świetle jelita hydrolizie, w czasie której odczepia się reszta glukozaminowa i ten proces trwa nieco dłużej. Natomiast kwas foliowy w jelicie jest absorbowany przez specyficzny protonowy nośnik (PCTF – proton coupled folate transporter) i ulega dwustopniowej redukcji do dihydro-, a następnie tetrahydrofolianu. W badaniach porównawczych nad ich biodostępnością wykazano, że niezależnie od rodzaju polimorfizmu genu MTHFR warunkującego aktywność tego enzymu sól wapniowa MTHF zwiększa stężenie folianów w surowicy w większym stopniu niż suplementacja analogicznej dawki kwasu foliowego⁵.

Dlatego wydaje się dzisiaj zasadne stosowanie u kobiet w wieku reprodukcyjnym suplementów opartych na mieszaninie 0,4 mg kwasu foliowego i 0,4 mg aktywnego MTHF. Trudno nie zgodzić się też z poglądem, że MTHF jest lepszą opcją suplementacji folianowej w krajach, gdzie nie ma programów fortyfikacji żywności, także dlatego, że nie maskuje niedoborów witaminy B₁₂.

Natomiast w przypadku kobiet, które urodziły dziecko z WCN, a także u przyjmujących leki mogące interferować z metabolizmem folianów (np. leki przeciwpadaczkowe) lub otyłych (BMI [body mass index; indeks masy ciała] >35) dawka kwasu foliowego powinna być 10-krotnie wyższa i wynosić 4-5 mg/24 h.

Wyniki kilku przeprowadzonych metaanaliz wykazały, że suplementacja kwasu foliowego w ciąży może mieć także wpływ na zmniejszenie ryzyka wystąpienia u dzieci wad wrodzonych układu sercowo-naczyniowego, twarzoczaszki i kończyn, a także niektórych nowotworów złośliwych, w tym białaczek, guzów mózgu i neuroblastoma^6,7.

Z punktu widzenia epigenetycznego potencjału metylacyjnego istotne jest utrzymanie suplementacji diety kwasem foliowym w przedziale 0,4-1,0 mg/24 h. Zarówno hipometylacja kwasów nukleinowych przy dawce <0,4 mg (skutkuje błędną inkorporacją uracylu U = A), jak i hipermetylacja w przypadku nadmiaru kwasu foliowego (skutkuje metylacją dubletów cytozynowo-guaninowych G = C-CH₃) przekłada się na zwiększone ryzyko powstawania łagodnych i złośliwych nowotworów gruczołowych, tj. gruczolaków i gruczolakoraków⁸.

W tym miejscu warto również przytoczyć prospektywne badania kohortowe krytyczne w stosunku do zaleceń powszechnej profilaktyki kwasem foliowym w ciąży, w których wskazano na związek między długotrwałą suplementacją folianami w ciąży a występowaniem u dzieci astmy oskrzelowej, anafilaksji i schorzeń atopowych skóry^9-11. Zależność ta jest tłumaczona nadmierną metylacją i supresją genów kluczowych dla równowagi aktywności limfocytów pomocniczych Th1 i Th2, która skutkuje nadmierną odpowiedzią immunologiczną na alergen. Co istotne, w pracach tych pominięto wpływ drogi porodu, karmienia piersią i palenia tytoniu, oszacowania całkowitej dobowej dawki folianów pochodzących z diety (w tym z żywności fortyfikowanej kwasem foliowym) i suplementów, a także precyzyjnego określenia alergicznego fenotypu w przypadku astmy. Krytyczne uwagi do powszechnego programu populacyjnego stosowania kwasu foliowego przyczyniły się obecnie do zalecania ograniczenia dodatkowego suplementowania tej witaminy po zakończonym okresie organogenezy, tj. w drugim i trzecim trymestrze ciąży¹².

Witaminy z grupy B

Organizm ludzki wytworzył w drodze ewolucji dwa mechanizmy obronne przed hiperhomocysteinemią. Pierwszy polega na przekształceniu Hcy w procesie transsulfuracji do cysteiny. W tej reakcji witamina B₆ (pirydoksyna) działa jako koenzym β-syntazy cystationiny. Drugi mechanizm to remetylacja Hcy do metioniny. W tym przypadku witamina B₁₂ (kobalamina) jest ważnym koenzymem syntazy metioniny. Witamina B₂ (ryboflawina) jest z kolei niezbędna w procesie redukcji kwasu foliowego do jego aktywnej formy, tj. tetrahydrofolianu. Ryboflawina jest w tej reakcji donorem równoważników redukujących. Na podstawie obszernego przeglądu piśmiennictwa wykazano, że dla optymalnego metabolizmu szlaków reszt jednowęglowych w okresie organogenezy i placentogenezy, a przez to minimalizacji uszkodzeń DNA oraz prawidłowej angiogenezy i funkcji naczyń łożyska suplementacja kwasu foliowego powinna być połączona z właściwą podażą witamin B₆ i B₁₂.

Na podstawie wyników projektu WOBASZ opublikowanych w 2010 r. oszacowano, że co trzecia Polka w wieku reprodukcyjnym ma niedobory witaminy B₆, a co druga – witaminy B₁₂². W badaniach Candito wykazano, że deficyty witaminy B₆ zwiększają ryzyko powstawania WCN u potomstwa o 71%¹³. W metaanalizie przeprowadzonej przez Wanga i wsp., którą opublikowano w 2012 r., wykazano, że niedobory witaminy B₁₂ zwiększają ryzyko WCN niemal 2,5-krotnie niezależnie od podaży kwasu foliowego¹⁴. Z kolei w badaniu przeprowadzonym w 2009 r. przez zespół Thompsona u kobiet z niedoborem witaminy B₁₂ stwierdzono 3-krotnie większe ryzyko urodzenia dziecka z WCN w porównaniu z ciężarnymi z prawidłowym jej stężeniem¹⁵.

Według danych z piśmiennictwa suplementacja diety witaminami B₂, B₆ i B₁₂ jest zalecana w przypadku hiperhomocysteinemii oraz u kobiet, których poprzednie dziecko urodziło się z wrodzonymi wadami rozwojowymi, w tym z WCN¹⁶.

Witamina D

W organizmie człowieka prekursorem dla aktywnej witaminy D jest 7-dehydrocholesterol (prowitamina D). W wyniku reakcji fotochemicznej w keratynocytach warstwy rozrodczej naskórka pod wpływem promieniowania słonecznego UVB o długości fali 290-315 nm (maksimum syntezy zachodzi przy długości fali 297 nm) jest on nieenzymatycznie przekształcany do prowitaminy D₃, która w temperaturze ciała ludzkiego spontanicznie izomeryzuje do cholekalcyferolu, tj. do właściwej witaminy D₃. Następnym etapem przemian jest jej hydroksylacja do aktywnego biologicznie kalcytriolu (1α,25-dihydroksycholekalcyferolu) witaminy D₃, która zachodzi w pierwszej kolejności w wątrobie, następnie w nerkach, a także – co ostatnio udowodniono – w gruczole sterczowym, sutku, jelicie grubym, płucach, komórkach β trzustki, komórkach przytarczyc i monocytach. Kalcytriol wpływa na ekspresję ponad 200 genów ustroju ludzkiego, dlatego ze względu na jego steroidową budowę i plejotropowe działanie genomowe jest uważany za hormon tkankowy.