Komentarz

prof. dr hab. n. med. Robert Spaczyński

prof. dr hab. n. med. Robert Spaczyński

Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Artykuł Charisse Loder dotyczy ważnego, aczkolwiek niedocenianego, problemu stosowania efektywnej, nieobniżającej skutecznego działania leków antyepileptycznych (AED – antiepileptic drugs) antykoncepcji u kobiet z padaczką. Epilepsja to częste schorzenie neurologiczne, które dotyczy około 0,5-2% ogólnej populacji, występujące równie często wśród kobiet, co mężczyzn. Około 50% rozpoznań tej choroby dotyczy kobiet w wieku rozrodczym, a niektóre leki AED (kwas walproinowy, topiramat, karbamazepina) charakteryzują się dużą teratogennością¹. Ponadto podobnie jak w populacji ogólnej połowę ciąż u kobiet z epilepsją stanowią ciąże niechciane. Z tego względu bardzo ważne wydają się nie tylko odpowiednie przygotowanie chorej do ciąży, lecz także dobór skutecznej metody regulacji poczęć^2,3.

Na wstępie chciałbym podkreślić, że najlepszymi metodami antykoncepcyjnymi w populacji kobiet z padaczką wydają się systemy wewnątrzmaciczne uwalniające lewonorgestrel i wkładki wewnątrzmaciczne z miedzią, a w przypadku przeciwwskazań do ich zastosowania – implanty zawierające gestagen (w Polsce tylko implant podskórny zawierający 68 mg etonogestrelu). Na skuteczność antykoncepcyjną tych metod nie mają wpływu AED (niejednoznaczne dane dotyczące etonogestrelu – nie można wykluczyć interakcji z AED) i odwrotnie – wymienione sposoby zapobiegania ciąży nie wpływają na stężenia terapeutyczne AED. Warto nadmienić, że w niektórych rekomendacjach w przypadku domięśniowych iniekcji z medroksyprogesteronem w postaci depot (150 mg) zaleca się skrócenie przerw między dawkami z 12 do 10 tygodni ze względu na potencjalne obniżenie stężeń medroksyprogesteronu we krwi⁴. W komentowanym artykule wspomniano również o zastosowaniu tabletek antykoncepcyjnych zawierających tylko gestagen (minipill), kładąc nacisk na zachowanie 3-godzinnego okresu tolerancji w przyjmowaniu tego leku. Jest to jednak uwaga odnosząca się do uwarunkowań w USA (miejsca pracy autorki artykułu), gdzie dostępne są preparaty zawierające noretysteron i norgestrel, których okresy półtrwania zmuszają do bardzo regularnego przyjmowania tabletek (tolerancja 3 godzin). W Polsce dostępne są doustne gestagenne preparaty antykoncepcyjne zawierające tylko dezogestrel (75 µg), który charakteryzuje się 12-godzinną tolerancją w przyjmowaniu, porównywalną z doustnymi dwuskładnikowymi preparatami antykoncepcyjnymi.

Kobietom z epilepsją dwuskładnikowe preparaty hormonalne (tabletki, plastry i pierścienie) są rekomendowane jako krótkookresowe metody zapobiegania ciąży i nie powinny być zalecane w tej populacji jako środki antykoncepcyjne pierwszego rzutu. W wytycznych Polskiego Towarzystwa Epileptologii i Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników z 2017 roku, podobnie jak i w komentowanym artykule, cytowane są klasyczne opinie i stanowisko American Academy of Neurology z lat 90., w których pacjentkom z padaczką zaleca się stosowanie doustnych tabletek antykoncepcyjnych zawierających duże dawki etynyloestradiolu (przynajmniej 50 µg)^5,6. Jest to jednak czysto teoretyczne zalecenie, niepoparte badaniami klinicznymi, gdyż dawka etynyloestradiolu skutecznie blokująca owulację wynosi około 100 µg/24 h. Kluczowa dla blokowania jajeczkowania jest zatem najprawdopodobniej duża dawka progestagenu, jednakże również i ta hipoteza nie została udokumentowana w badaniach klinicznych. Ponadto obecnie na polskim rynku nie są dostępne preparaty antykoncepcyjne zawierające 50 µg lub więcej etynyloestradiolu.

Wiele starszych AED (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) oraz kilka leków nowszej generacji (okskarbazepina, topiramat, felbamat, rufinamid) indukuje izoenzymy cytochromu P450 (izoenzym CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19), co może prowadzić do zwiększonego metabolizmu steroidów (etynyloestradiolu i progestagenów) i obniżenia ich stężeń w surowicy, a w konsekwencji do zmniejszonej skuteczności antykoncepcyjnej. Ponadto AED indukujące enzymy wzmagają aktywność transferazy glukuronylowej (UGT – uridine diphosphate glucuronosyltransferase) i hydrolazy epoksydowej (EH – epoxide hydrolase), zwiększając sprzęganie etynyloestradiolu przez UGT i obniżając skuteczność antykoncepcyjną preparatów dwuskładnikowych. Wpływ AED indukujących enzymy na metabolizm progestagenów i wystąpienie potencjalnych interakcji farmakologicznych jest zdecydowanie słabiej zbadany⁷.

Oczywiste wydaje się zatem zalecanie pacjentkom z padaczką stosującym dwuskładnikowe hormonalne metody antykoncepcyjne AED nieindukujących enzymów cytochromu P450 (np. lewetyracetamu, gabapentyny, zonisamidu, lamotryginy, pregabaliny i lakozamidu). Niestety w wielu krajach leki te są niedostępne lub zbyt drogie. W przypadku konieczności zastosowania AED indukujących enzymy cytochromu P450 i dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej w celu zwiększenia skuteczności antykoncepcyjnej można rozważyć podawanie preparatów zapobiegających ciąży w sposób ciągły, bez tygodniowej przerwy, lub skrócenie przerwy z 7 do 3-4 dni po 3-miesięcznym ciągłym stosowaniu leku antykoncepcyjnego.

Należy również stanowczo podkreślić, że kwas walproinowy – starszy AED nieindukujący enzymów cytochromu P450, ale bardzo teratogenny – zgodnie z rekomendacjami European Medicines Agency z 2018 roku nie powinien być zalecany kobietom w wieku reprodukcyjnym, chyba że są one objęte restrykcyjnym i efektywnym programem zapobiegania ciąży.

Ważną, nową informacją jest, że oddziaływanie AED na dwuskładnikowe hormonalne preparaty antykoncepcyjne jest dwukierunkowe i że również etynyloestradiol działa na niektóre AED (lamotryginę i w mniejszym stopniu na kwas walproinowy) jako induktor enzymatyczny, podwyższając aktywność UGT. Jest to szczególnie istotne w przypadku lamotryginy – najbezpieczniejszego i chętnie stosowanego AED u pacjentek w wieku rozrodczym – metabolizowanej przez enzymy UGT, której stężenia we krwi u kobiet stosujących dwuskładnikową antykoncepcję hormonalną (również plastry i pierścienie dopochwowe) mogą się zmniejszać nawet o 60%, wywołując niekontrolowane napady drgawkowe⁸. Postępowaniem leczniczym w takim przypadku może być zwiększenie dawki lamotryginy (nawet dwukrotnie) oraz przejście na schemat stosowania antykoncepcji w sposób ciągły w celu uniknięcia wahań stężenia etynyloestradiolu. Nie dysponujemy natomiast danymi z badań klinicznych o wpływie gestagenów na metabolizm AED.

Podsumowując, uważam, że wybór właściwej antykoncepcji u kobiet z epilepsją jest trudny i wymaga współpracy neurologów oraz ginekologów. Skutecznymi i bezpiecznymi metodami antykoncepcyjnymi w tej populacji pacjentek są wewnątrzmaciczne wkładki z lewonorgestrelem lub miedzią oraz implanty podskórne z gestagenem. Zastosowanie dwuskładnikowych hormonalnych metod antykoncepcyjnych u kobiet leczonych AED może się wiązać z obniżeniem skuteczności antykoncepcyjnej, jak również może mieć wpływ na efektywność terapeutyczną AED.

Piśmiennictwo

1. Gooneratne IK, Wimalaratna S. Update on management of epilepsy in women for the non-neurologist. Postgrad Med J 2016;92(1091):554-9

2. Espinera AR, Gavvala J, Bellinski I, et al. Counseling by epileptologists affects contraceptive choices of women with epilepsy. Epilepsy Behav 2016;65:1-6

3. Bosak M, Cyranka K, Slowik A. Hormonal contraception in patients with epilepsy. Ginekol Pol 2019;90(2):61-5

4. Reimers A. Contraception for women with epilepsy: counseling, choices, and concerns. Open Access J Contracept 2016;7:69-76

5. Practice parameter: management issues for women with epilepsy (summary statement). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Epilepsia 1998;39:1226-31

6. Jędrzejczak J, Bomba-Opoń D, Jakiel G, et al. Managing epilepsy in women of childbearing age – Polish Society of Epileptology and Polish Gynecological Society Guidelines. Ginekol Pol 2017;88:278-84

7. Reddy DS. Clinical pharmacokinetic interactions between antiepileptic drugs and hormonal contraceptives. Expert Rev Clin Pharmacol 2010;3(2):183-192

8. Sabers A, Buchholt JM, Uldall P, et al. Lamotrigine plasma levels reduced by oral contraceptives. Epilepsy Res 2001;47(1-2):151-4