dr n. med. Katarzyna Pankiewicz

Każdego roku na świecie stwierdza się około 14 mln nowych zachorowań na nowotwory złośliwe. Według World Health Organization liczba ta będzie się zwiększać i prawdopodobnie do 2030 roku osiągnie blisko 21 mln nowych przypadków rocznie. Rośnie także odsetek kobiet i mężczyzn w wieku reprodukcyjnym, u których rozpoznaje się inwazyjną chorobę nowotworową. Szczególną grupę chorych stanowią dzieci i młodzież, wśród których w ciągu ostatnich 40 lat zachorowalność na nowotwory wzrosła, jednak umieralność zmniejszyła się o blisko połowę i obecnie odsetek 5-letnich przeżyć u tych pacjentów kształtuje się na poziomie około 80%¹.

Coraz większa zachorowalność na nowotwory wśród młodych osób dorosłych w momencie, kiedy nie posiadają jeszcze potomstwa, a jednocześnie coraz lepsza przeżywalność tych chorych przyczyniają się do rozwoju działań, które mają na celu poprawę jakości życia pacjentów po przebytym leczeniu. Należy podkreślić, że agresywne, kompleksowe leczenie nowotworów z zastosowaniem chemioterapii oraz radioterapii ma niekorzystny wpływ na funkcjonowanie całego układu rozrodczego i hormonalnego, może także skutkować znacznym lub całkowitym upośledzeniem płodności. Wdrożenie chemioterapii, zwłaszcza schematów opartych na lekach alkilujących, może prowadzić do drastycznego zmniejszenia rezerwy jajnikowej i przedwczesnego wygasania czynności jajników (POF – premature ovarian failure) lub przedwczesnej menopauzy. Z kolei radioterapia wiąże się nie tylko z ryzykiem uszkodzenia jajników, lecz także z negatywnym wpływem na macicę, którego konsekwencjami są zwiększona liczba poronień i porodów przedwczesnych, jak również nieprawidłowości budowy łożyska i ograniczenie wzrastania płodu. Radioterapia całego ciała lub czaszki może prowadzić natomiast do niewydolności przysadki i/lub podwzgórza oraz zaburzeń w wydzielaniu hormonów gonadotropowych i prolaktyny. Ostateczny wpływ stosowanej terapii onkologicznej na płodność uzależniony jest od wielu czynników, takich jak: wiek pacjentki, rodzaj i dawka leków, dawka promieniowania, lokalizacja i wielkość obszaru napromieniania. Warto także zauważyć, że niektóre nowotwory, np. białaczki czy chłoniaki, w związku z ich biologią wiążą się z obniżeniem rezerwy jajnikowej czy istotnym pogorszeniem parametrów nasienia jeszcze przed rozpoczęciem leczenia^2,3.

Obecnie większość światowych towarzystw naukowych zajmujących się medycyną rozrodu i onkologią podkreśla konieczność kierowania pacjentów onkologicznych przed rozpoczęciem leczenia na konsultację ze specjalistą medycyny rozrodu, aby chory mógł uzyskać wyczerpującą informację na temat zagrożeń związanych z terapią oraz możliwości zabezpieczenia płodności. Poniżej zostaną omówione aktualne metody i strategie zachowania płodności u kobiet, mężczyzn oraz dzieci z rozpoznaniem choroby nowotworowej.

Zamrażanie zarodków i komórek jajowych

Zamrażanie zarodków i komórek jajowych nadal pozostaje złotym standardem w zachowaniu płodności u kobiet leczonych onkologicznie. Metody te są najskuteczniejsze i jednocześnie najszerzej dostępne. Dzięki wprowadzeniu tzw. witryfikacji, czyli szybkiego mrożenia, krioprezerwacja oocytów stała się jednym z najważniejszych sposobów zabezpieczenia płodności, a uzyskiwany obecnie odsetek zapłodnień i ciąż kształtuje się na poziomie zbliżonym do zastosowania świeżych komórek jajowych. Według dostępnych wyników badań w grupie kobiet leczonych z powodu nowotworów złośliwych zamrażanie zarodków pozwala na uzyskanie odsetka żywych urodzeń na poziomie 20-45%. Z kolei zamrażanie oocytów wiąże się z odsetkiem żywych urodzeń na poziomie około 50% u kobiet w wieku do 35 lat i 22,9% u pacjentek powyżej 35 roku życia^4-6. Należy podkreślić, że zarówno wiek pacjentki, jak i rodzaj nowotworu istotnie wpływają na uzyskiwane wyniki i fakt ten zawsze musi zostać uwzględniony w trakcie konsultacji i wyboru optymalnej strategii zachowania płodności. Niewątpliwą zaletą zamrażania zarodków jest także możliwość wykonania diagnostyki przedimplantacyjnej, co jest szczególnie istotne dla kobiet z rodzinnym obciążeniem nowotworem, np. nosicielek mutacji BRCA⁷. Zamrażanie oocytów stanowi metodę z wyboru u pacjentek, które nie mają stałego partnera lub też nie dopuszczają możliwości mrożenia zarodków z powodów światopoglądowych czy religijnych. Warto również pamiętać, że rozmrożone oocyty mogą być poddane zapłodnieniu tylko metodą docytoplazmatycznego wstrzyknięcia plemników (ICSI – intracytoplasmic sperm injection) ze względu na brak komórek wzgórka jajonośnego, które są usuwane z komórki jajowej przed jej zamrożeniem.

Największy problem związany z zamrażaniem zarodków i oocytów stanowi konieczność przeprowadzenia kontrolowanej stymulacji jajników, co opóźnia rozpoczęcie leczenia onkologicznego oraz jest przedmiotem kontrowersji dotyczących bezpieczeństwa w szczególnych grupach pacjentek, zwłaszcza tych z nowotworami hormonozależnymi.

Stosowanie klasycznych schematów stymulacji, a więc rozpoczynanych na początku fazy folikularnej cyklu miesiączkowego, może skutkować opóźnieniem wdrożenia leczenia onkologicznego nawet o 6 tygodni, dlatego obecnie w tej grupie kobiet zaleca się protokoły typu random-start. W większości przeprowadzonych badań nie wykazano istotnych różnic w liczbie pobranych oocytów oraz liczbie ciąż pomiędzy stymulacją przeprowadzoną we wczesnej fazie folikularnej, w późnej fazie folikularnej oraz w fazie lutealnej. Istnieje też możliwość przeprowadzenia tzw. podwójnej stymulacji, a więc zastosowania 2 protokołów w trakcie tego samego cyklu miesiączkowego, co pozwala na pobranie większej liczby oocytów w krótszym czasie. Wykazano przy tym, że jakość komórek jajowych z drugiej stymulacji jest tak samo dobra jak komórek pobranych z pierwszego protokołu. Taka opcja może być zatem rozważana w przypadku pacjentek onkologicznych. American Society for Reproductive Medicine (ASRM) oraz European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) zalecają zastosowanie w tej grupie kobiet protokołu z antagonistą gonadoliberyny (GnRH – gonadotropin-releasing hormone) i wywołaniem piku owulacyjnego za pomocą agonisty GnRH. Taka strategia zapewnia z jednej strony krótki czas trwania stymulacji i dużą skuteczność, a z drugiej strony minimalizuje ryzyko zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS – ovarian hyperstimulation syndrome), którego wystąpienie mogłoby uniemożliwić rozpoczęcie leczenia nowotworu przez okres znacznie dłuższy niż czas potrzebny na przeprowadzenie stymulacji^6,8,9.

Jedną z najistotniejszych kwestii pozostaje bezpieczeństwo stymulacji owulacji u kobiet z nowotworami hormonozależnymi, przede wszystkim u pacjentek z rakiem piersi. Duże stężenie estrogenów osiągane w trakcie tej procedury może wpływać niekorzystnie na przebieg choroby nowotworowej. Dlatego we wspomnianych wyżej zaleceniach ESHRE i ASRM podkreśla się wdrożenie u tych pacjentek protokołów z letrozolem lub tamoksyfenem. Zastosowanie tych leków pozwala na zmniejszenie dawki podawanych gonadotropin i osiągnięcie znacznie mniejszych stężeń estradiolu we krwi niż podczas klasycznej stymulacji, zbliżonych do obserwowanych w cyklach naturalnych. W kilku badaniach obserwacyjnych przeprowadzonych wśród kobiet z rakiem piersi nie odnotowano negatywnego wpływu takiego postępowania na czas wolny od choroby i ryzyko jej nawrotu^6,8-10.

Zamrażanie tkanki jajnikowej

Najważniejszą zmianą dotyczącą procedury zamrażania tkanki jajnikowej (OTC – ovarian tissue cryopreservation) jest fakt uznania jej przez ASRM w rekomendacjach wydanych w 2019 roku za metodę standardową, a nie eksperymentalną, w zachowaniu płodności u kobiet poddawanych leczeniu onkologicznemu⁶. Dotąd opisano 130 żywych urodzeń po krioprezerwacji i autotransplantacji tkanki jajnikowej – większość po przeszczepieniu ortotopowym (tylko 1 żywe urodzenie po przeszczepieniu heterotopowym). W ośrodkach z największym doświadczeniem w stosowaniu tej metody odsetek ciąż oraz żywych urodzeń kształtuje się odpowiednio na poziomie 29-33% oraz 23-25%, przy czym u blisko połowy kobiet do zapłodnienia doszło samoistnie^4,6,9. Do OTC kwalifikuje się przede wszystkim pacjentki, u których nie można odroczyć leczenia onkologicznego. Po laparoskopowym pobraniu tkanki jajnika rozpoczęcie terapii nowotworu jest możliwe zwykle w ciągu 2-3 dni¹¹. Należy ponadto podkreślić, że OTC jest jedyną metodą możliwą do zastosowania u dziewczynek w okresie przed pokwitaniem (zanotowano już jedno żywe urodzenie u kobiety, od której tkankę jajnika pobrano i zamrożono przed pierwszą miesiączką, w wieku 9 lat)¹². Zaletą autotransplantacji tkanki jajnikowej jest również zachowanie funkcji hormonalnej gonady, przy czym nie jest to efekt długotrwały. Najdłuższa żywotność przeszczepu, jaką do tej pory zanotowano, wynosiła 7 lat. Warto jednak pamiętać, że ma na nią wpływ wiele czynników (m.in. wiek pacjentki i jej rezerwa jajnikowa w momencie pobrania tkanki, technika operacyjna, protokoły mrożenia i rozmrażania, liczba wszczepionych fragmentów kory jajnika, a także lokalizacja przeszczepu)^4,6,11. Kryteria kwalifikacji pacjentek do zastosowania OTC przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Kryteria kwalifikacji pacjentek do zamrażania tkanki jajnikowej z następowym autoprzeszczepieniem (według wiodących ośrodków europejskich)

Głównymi wadami OTC jest konieczność przeprowadzenia 2 zabiegów operacyjnych oraz ryzyko obecności przerzutów w pobranej tkance.

Zarówno pobranie, jak i autotransplantacja tkanki jajnikowej najczęściej odbywają się laparoskopowo, a więc metodą mniej inwazyjną, jednak każdy zabieg operacyjny wiąże się z ryzykiem powikłań, które mogą m.in. wpłynąć na przebieg leczenia nowotworu.

Ryzyko obecności przerzutów w tkance jajnikowej poddawanej krioprezerwacji i tym samym możliwość wywołania wznowy choroby po autotransplantacji rozmrożonej tkanki zależy przede wszystkim od rodzaju pierwotnego nowotworu. Największe ryzyko dotyczy białaczek, neuroblastoma i niektórych typów chłoniaka, natomiast stosunkowo małe raka piersi, chłoniaka Hodgkina, raka szyjki macicy i nowotworów kości. Wielu badaczy uważa, że białaczki stanowią przeciwwskazanie do przeprowadzenia OTC, natomiast ASRM i American Society of Clinical Oncology (ASCO) zalecają zachowanie dużej ostrożności w kwalifikowaniu chorych z tej grupy do OTC. Odradza się również przeprowadzanie tej procedury u pacjentek z rakiem jajnika, a także u nosicielek mutacji BRCA ze względu na duże ryzyko rozwoju raka w przeszczepionej tkance. Prawdopodobnie najlepszą opcją dla pacjentek z przeciwwskazaniami do OTC, ale niemających jednocześnie wystarczająco dużo czasu na zastosowanie innych metod zabezpieczenia płodności, będzie pobranie tkanki jajnikowej, wyizolowanie z niej niedojrzałych komórek jajowych, a następnie przeprowadzenie procedury ich dojrzewania w warunkach in vitro (IVM – in vitro maturation) z następowym zamrożeniem lub zapłodnieniem i zamrożeniem zarodków^6,9,11.

Dojrzewanie oocytów in vitro

Dojrzewanie oocytów in vitro polega na pobraniu niedojrzałych komórek jajowych, a następnie doprowadzeniu ich do metafazy II mejozy w warunkach laboratoryjnych. Oocyty mogą zostać pobrane drogą aspiracji przezpochwowej lub wyizolowane z pobranej tkanki jajnika.