prof. dr hab. n. med. Stefan Sajdak

lek. Kamila Witczak

Nowotwory związane z ciążą to nowotwory zdiagnozowane podczas trwania ciąży oraz w ciągu 12 miesięcy po jej zakończeniu. Nowotwory złośliwe w ciąży stwierdza się rzadko. Według różnych źródeł choruje na nie 0,02-0,1% wszystkich ciężarnych. Zgodnie z europejskimi statystykami rocznie rozpoznaje się 2000-5000 nowotworów u kobiet w ciąży, 1 nowotwór na 1000-2000 ciąż. Według innych autorów częstość występowania nowotworów związanych z ciążą szacuje się na 81-140 na 100 000 ciąż¹.

Do najczęstszych nowotworów rozpoznawanych u kobiet w ciąży należą: rak piersi (36%), rak szyjki macicy (12%), chłoniaki (11%; najczęściej chłoniak Hodgkina) oraz czerniak (6-8%). Wśród rzadszych nowotworów związanych z ciążą wymienia się: chłoniaki nieziarnicze, białaczki (przede wszystkim ostrą białaczkę szpikową), raki tarczycy, jajnika, jelita grubego, płuc oraz mięsaki^1-3. W przeciwieństwie do struktury zachorowalności na nowotwory w populacji ogólnej częstość występowania nowotworów u ciężarnych wykazuje zmienność w zależności od regionu geograficznego. W większości krajów dominującym nowotworem związanym z ciążą jest rak piersi. Jednak w niektórych regionach najczęściej stwierdza się czerniaka i raka szyjki macicy^3,4.

Uznaje się, że większość danych dotyczących występowania chorób nowotworowych w trakcie ciąży nie jest wystarczająco dokładna z powodu zarówno ograniczeń procesu diagnostycznego w czasie ciąży, jak i niedostatecznie sprawnego systemu raportowania danych, szczególnie w krajach słabo rozwiniętych. W związku ze wzrostem zapadalności na nowotwory wraz z wiekiem w populacji ogólnej i obserwowanym podwyższeniem wieku kobiet decydujących się na macierzyństwo spodziewane jest stopniowe zwiększenie częstości występowania nowotworów związanych z ciążą³.

Diagnostyka nowotworów u ciężarnych

Etiopatogeneza i patofizjologia tej grupy nowotworów nie są dokładnie poznane. Utrudnienie w wyjaśnieniu zachodzących mechanizmów stanowią fizjologiczne zmiany następujące w organizmie kobiety w trakcie rozwoju ciąży, takie jak: zmiana statusu hormonalnego, stan supresji immunologicznej, zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych czy nasilenie waskularyzacji. Objawy choroby nowotworowej mogą nakładać się na fizjologiczne zmiany zachodzące podczas ciąży bądź być przez nie maskowane, co przyczynia się do opóźnienia rozpoznania³.

Markery nowotworowe powszechnie stosowane w diagnostyce, monitorowaniu choroby i ocenie skuteczności leczenia onkologicznego tracą czułość i specyficzność w trakcie ciąży z powodu znaczących fizjologicznych zmian ich poziomu w surowicy. Stężenia antygenów nowotworowych (cancer antigen) CA 15-3 i CA125, antygenu raka płaskonabłonkowego (SCC – squamous cell carcinoma) oraz α-fetoproteiny (AFP) często ulegają podwyższeniu w czasie ciąży. Natomiast stężenia antygenu rakowo-płodowego (CEA – carcinoembryonic antigen), CA 19-9, dehydrogenazy mleczanowej (LDH – lactate dehydrogenase), hormonu antymüllerowskiego (AMH – anti-Müllerian hormone) i ludzkiego białka najądrza 4 (HE4 – human epididymis protein 4) nie zwiększają się w przebiegu ciąży, więc teoretycznie mogą stanowić pomocny element diagnostyki i leczenia. Wyjątek stanowią inhibina B, której poziom wzrasta w III trymestrze prawidłowej ciąży, oraz LDH będąca markerem nadciśnienia związanego z ciążą^3,5,6.

Dotychczas opisano nieliczne przypadki obecności przerzutów nowotworowych w obrębie płodu i łożyska. Transmisję komórek nowotworowych do struktur płodowych stwierdzono w przypadku: czerniaka, chłoniaków, białaczki, gruczolakoraka płuc i raka piersi. Częstość występowania ognisk przerzutowych w łożysku szacuje się na 1 na 5 × 10⁵ przypadków^1,3.

Nie wykazano dotychczas, aby ciąża zwiększała prawdopodobieństwo rozwoju nowotworu u matki.

Analogia między ciążą a procesem nowotworowym

Od dawna poszukiwano analogii między rozwojem ciąży a wzrostem guza nowotworowego oraz podobieństw dotyczących tzw. uprzywilejowania immunologicznego. Wiele procesów zachodzących na poziomie komórkowym i ogólnoustrojowym wykazuje analogiczny przebieg podczas rozwoju ciąży do choroby nowotworowej. Obydwa stany wymagają wzmożonego zaopatrzenia w składniki odżywcze oraz unikania lub modyfikacji odpowiedzi immunologicznej gospodarza^7,8.

Łożysko uznawane jest za wysoce inwazyjny narząd o cechach guza z charakterystyczną inwazją w warstwę mięśniową i naczynia krwionośne macicy w celu zapewnienia podaży tlenu i wymiany produktów przemiany materii. Skutkiem maksymalnej inwazji trofoblastu w mięsień macicy lub narządy sąsiednie jest występowanie łożyska wrośniętego i przerośniętego. Znane są niektóre czynniki ryzyka występowania nadmiernej inwazji, lecz jej przyczyna nadal pozostaje nie w pełni wyjaśniona. Prawdopodobnie odpowiadają za nią niedostateczna decidualizacja lub jej brak. Dodatkowym argumentem jest pochodzenie substancji hamujących inwazję trofoblastu (transformujący czynnik wzrostu β [TGFβ – transforming growth factor β], dekoryna [DCN], interleukina 11 [IL11]) z endometrium⁷.

Komórki nowotworowe i komórki rozwijającego się łożyska oprócz wspólnej zdolności do inwazji w głąb tkanek prawidłowych indukują zmiany otaczającego je mikrośrodowiska sprzyjające angiogenezie i tolerancji immunologicznej. Na poziomie ogólnoustrojowym również dochodzi do modulacji odporności, szczególnie w zakresie aktywności pomocniczych limfocytów Th2, obserwowanej w zaawansowanej chorobie nowotworowej oraz w II trymestrze ciąży.

Znane są mechanizmy wykorzystywane przez komórki nowotworowe do unikania apoptozy i odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Nie poznano jednak w pełni zależności procesów modulacji odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku guza, migracji i proliferacji komórek nowotworowych w miejscach odległych od ogniska pierwotnego.

Kluczowym modelem dla wyjaśnienia powyższych procesów jest rozwój ciąży. Zapoczątkowuje ją proliferacja zapłodnionej komórki, która rozwija się niezauważona przez organizm gospodarza, następuje wrastanie (inwazja) komórek trofoblastu w macicę, a semiallogeniczny płód unika odrzucenia przez system odpornościowy matki. Poszukiwanie podobieństw pomiędzy mechanizmami zaangażowanymi w ochronę płodu oraz tolerancji immunologicznej względem komórek nowotworowych nieustannie stanowi przedmiot badań. W odkryciu wspólnego wzorca omawianych procesów upatruje się również implikacji w projektowaniu zindywidualizowanych, nowatorskich terapii przeciwnowotworowych.

Już w 1902 roku brytyjski embriolog i histolog John Beard⁹ zaproponował pierwszy tzw. trofoblastyczny model raka. Jego hipoteza zakładała pochodzenie dojrzałych komórek macierzystych z ektopowego trofoblastu migrującego we wczesnej fazie embriogenezy; udział enzymów trzustkowych w procesie transformacji trofoblastu w łożysko i rozwój nowotworów z wymykających się kontroli ektopowych komórek trofoblastu. Koncepcja ta nie została potwierdzona, lecz stworzyła grunt dla wielu badań i teorii analogicznego rozwoju raka i łożyska.

Podobieństwa fenotypowe komórek trofoblastu (EVT – extravillous trophoblast) i komórek nowotworowych odnoszą się do procesów: proliferacji, migracji oraz tworzenia naczyń krwionośnych. Cechy wspólne stanowi również uruchomienie mechanizmu tolerancji immunologicznej organizmu gospodarza: