• podobieństwo mikrośrodowiska guza nowotworowego i strefy matczyno-płodowej
• modulacja systemowa odporności w przebiegu choroby nowotworowej oraz ciąży.

Przykładem niedoskonałości ochronnego działania łożyska przed systemem immunologicznym organizmu matki jest konflikt w zakresie niezgodności antygenu Rh oraz jego kliniczne konsekwencje w postaci choroby hemolitycznej noworodka czy śmierci płodu. Niedoskonałości mechanizmów immunologicznych w zakresie tolerancji immunologicznej sugerują możliwość odrzucenia nowotworu przez organizm gospodarza. Implikacje powyższych analogii mogą stanowić obszar poszukiwań terapii przywracających kompetencje immunologiczne pacjentów w zaawansowanych stadiach choroby nowotworowej.

Wiele mechanizmów związanych z procesami proliferacji, migracji i inwazji komórek, angiogenezy, waskulogenezy czy odpowiedzi immunologicznej występujących w fizjologicznej ciąży, które warunkują jej prawidłowy rozwój, jest również obecnych w przebiegu choroby nowotworowej.

Proliferacja 

Komórki trofoblastu oraz komórki nowotworowe cechuje wysoka aktywność proliferacyjna. W następstwie szybkich podziałów komórkowych dochodzi do maksymalnego wzrostu aktywności telomerazy w I trymestrze ciąży i jej obniżania wraz ze zwiększeniem masy łożyska. Wzrost aktywności enzymu w blisko 85% przypadków towarzyszy chorobie nowotworowej. Nie obserwuje się natomiast zwiększenia jej aktywności w prawidłowych komórkach somatycznych.

Zwiększenie ekspresji surwiwiny – białka o działaniu proproliferacyjnym i antyapoptotycznym – obserwowany jest w komórkach struktur płodowych oraz w komórkach nowotworowych, podczas gdy ekspresja w zdrowych tkankach ograniczona jest do kilku typów komórek, w tym do: tymocytów, hematopoetycznych komórek macierzystych CD34+ i nabłonka jelita grubego. Nadmierna ilość tego białka występuje w różnych typach nowotworów, co wiąże się ze złym rokowaniem. Zwiększoną ekspresję surwiwiny 2B stwierdza się w neuroblastoma, rakach nerki, żołądka i łagodnych guzach mózgu, przy czym jej ilość jest istotnie mniejsza w zaawansowanych stadiach choroby¹⁰. Zwiększoną ekspresję surwiwiny ∆Ex3 opisano w mięsakach tkanek miękkich, ostrej białaczce limfatycznej oraz w raku nerki¹¹. Zwiększoną ilość surwiwiny stwierdzono w takich nowotworach, jak: rak piersi, prostaty, żołądka, pęcherza moczowego, jelita grubego, przełyku oraz w chłoniakach, neuroblastoma i mięsakach kości¹². Surwiwina pozostaje obiecującym biomarkerem oraz celem odkrywania leków i terapii przeciwnowotworowych (w tym immunoterapii). Insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF – insulin-like growth factor) stymuluje proliferację i przeżywalność cytotrofoblastu poprzez receptor IGF1 (IGF1R). W komórkach nowotworowych IGF poprzez IGF1R wykazuje działanie antyapoptotyczne, mitogenne oraz ochronne przed skutkami chemioterapii i radioterapii.

Migracja i inwazja

Warunkiem koniecznym rozwoju zarówno prawidłowej ciąży, jak i choroby nowotworowej jest zaopatrzenie w krew i składniki odżywcze możliwe dzięki migracji i inwazji komórek w głąb tkanek prawidłowych. Komórki nowotworów nabłonkowych (raki) mogą pozostawać nieinwazyjne przez różny czas w zależności od miejsca pochodzenia aż do momentu zadziałania dodatkowych czynników genetycznych lub epigenetycznych promujących ich właściwości inwazyjne. Przykład stanowią komórki przewodowego raka piersi in situ. Nabywają one zdolności migracji i inwazji umożliwiających wnikanie w otaczające tkanki oraz tworzenie przerzutów drogą naczyniową i limfatyczną. We wczesnej fazie inwazji migracja komórek nowotworowych wykazuje pewne podobieństwa do migracji trofoblastu. W przypadku obydwu rodzajów komórek opisano dwa wzorce migracji. EVT działają według wzorca odróżniania od proliferacji przez inwazję, lecz bez możliwości tworzenia ognisk odległych. Migrują w kierunku doczesnej matczynej, tętnic spiralnych i różnicują się z fenotypu proliferacyjnego w fenotyp inwazyjny (10-12 tydzień ciąży). W proces inwazji zaangażowane są cząsteczki adhezyjne (kadheryna E, integryny), proteazy oraz czynniki wzrostu umożliwiające degradację macierzy zewnątrzkomórkowej, mobilizację komórek i stymulujące ruchliwość komórek EVT. Podobnie migracja komórek nowotworowych wymaga utraty polaryzacji komórki, zmniejszenia liczby cząsteczek adhezyjnych i zmiany profilu integryn. W przypadku komórek nowotworowych mechanizmy te służą ochronie przed apoptozą i wzmagają potencjał przerzutowy. Pomimo podobieństwa szlaków inwazji komórek nowotworowych i trofoblastu komórki EVT podlegają lokalnym mechanizmom kontroli oraz regulacji uniemożliwiającym zdolność tworzenia przerzutów w obrębie narządów matki⁷. Szlaki aktywacji fenotypu proliferacyjnego w fenotyp inwazyjny mogą ulegać modyfikacjom i stanowią cele poszukiwań ukierunkowanych terapii przeciwnowotworowych.

Komórki EVT, nabywając fenotyp inwazyjny podczas rozwoju łożyska, stają się poliploidalne. Przechodzą z podziału mitotycznego do endoreduplikacji. Komórki fazy G2 lub M replikują DNA poza typowym cyklem komórkowym, bez przejścia mitozy. W liniach komórkowych trofoblastów poliploidalne komórki olbrzymie wykazują odporność na działanie promieniowania. Dzieje się tak również w komórkach nowotworowych po zastosowaniu leczenia uszkadzającego DNA, co stwarza możliwość ukierunkowanej terapii umożliwiającej utrzymanie wrażliwości komórek na działanie chemioterapeutyku.

Angiogeneza

Kolejnym procesem warunkującym zarówno rozwój ciąży, jak i choroby nowotworowej jest angiogeneza (neowaskularyzacja). Jest ona procesem powstawania nowych naczyń krwionośnych na bazie istniejącej sieci naczyniowej. W sposób ciągły podlega regulacji czynników pro- i antyangiogennych. Przewaga czynników proangiogennych promuje neoangiogenezę. Uzyskanie właściwości angiogennych przez komórki nowotworowe uważane jest za kluczowy element rozwoju litych nowotworów złośliwych. Angiopoetyny i czynniki wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF – vascular endothelial growth factor) odgrywają ważną rolę w modelowaniu tętnic spiralnych w procesie formowania łożyska oraz we wzroście guzów nowotworowych. Hamowanie VEGF jest wykorzystywane jako istotna strategia terapeutyczna w leczeniu wielu nowotworów, m.in. raka jajnika, szyjki macicy, jelita grubego, płuca (bewacyzumab), chociaż obserwuje się możliwość rozwoju zjawiska oporności nowotworów na stosowane terapie antyangiogenne. Wzrost objętości guza powyżej 1-2 mm³ uwarunkowany jest obecnością dodatkowych naczyń krwionośnych umożliwiających zaopatrzenie komórek w tlen oraz substancje odżywcze, co silnie koreluje ze wzmożoną proliferacją komórek nowotworowych, sprzyja szybkiej progresji mikroskopowych zmian nowotworowych w kierunku przerzutów w narządach odległych, znamiennie pogarszając rokowanie pacjentów^13-19.

W prawidłowych warunkach komórki śródbłonka utrzymywane są w stanie spoczynku, czemu sprzyja działanie takich czynników, jak angiopoetyna 1 i VEGF (działanie autokrynne)^18,19. Dotychczas zidentyfikowano wiele czynników stymulujących proliferację komórek śródbłonka, w tym: czynnik martwicy nowotworów α (TNFα – tumor necrosis factor), transformujący czynnik β1 (TGFβ1), łożyskowy czynnik wzrostu (PIGF – placental growth factor), zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF – basic fibroblast growth factor), płytkopochodne czynniki wzrostu (PDGF – platelet-derived growth factor)^18,20. Niezbędnym elementem procesu angiogenezy jest degradacja przestrzeni pozakomórkowej. Jest ona możliwa dzięki działaniu wielu enzymów (np. urokinazowego aktywatora plazminogenu, metaloproteinazy), wytwarzanych przez komórki nowotworowe, których działanie nasila również naciekanie nowotworu na otaczające tkanki.

Jednym ze sposobów tworzenia naczyń krwionośnych jest zjawisko mimikry naczyniowej. Komórki trofoblastu przenikają do macicznych tętnic spiralnych i ulegają różnicowaniu. Zmiana fenotypu umożliwia nabycie zdolności tworzenia naczyń przez komórki inne niż komórki śródbłonka naczyń. Analogiczny mechanizm wykorzystywany jest przez komórki wielu ludzkich nowotworów złośliwych (w tym w blisko 30% raka jajnika). Komórki nowotworowe imitują komórki śródbłonka, przejmując ich funkcje. Efektem tego jest zwiększenie liczby naczyń krwionośnych, a przez to zapewnienie szybkiego wzrostu guza. Obecność mimikry naczyniowej koreluje ze złym rokowaniem^21,22. Geny i szlaki przekaźnictwa zaangażowane w proces mimikry naczyniowej mogą być wspólne dla EVT i komórek nowotworowych. Galektyna 3, łącząca macierz pozakomórkową, wykazuje dużą ekspresję w EVT. Jest kluczowym czynnikiem rozwoju fenotypu komórek śródbłonka oraz ma znaczący udział w formowaniu endotelium w komórkach czerniaka. Galektyny mogą ułatwiać komórkom nowotworowym „ucieczkę” przed rozpoznaniem i odpowiedzią układu odpornościowego, migrację tych komórek oraz nasilają podziały komórkowe. Komórki nowotworowe wykorzystują galektyny (dotychczas zidentyfikowano kilkanaście białek z rodziny galektyn w organizmie ludzkim) do aktywacji i stymulacji podziału komórek nawet pod nieobecność białek FGF. Hipoteza ta może tłumaczyć szybkie namnażanie się komórek nowotworowych i pozwala zrozumieć sposób, w jaki komórki te nabywają odporności na niektóre ze stosowanych obecnie leków.

Poza angiogenezą powstawanie naczyń krwionośnych de novo odbywa się w procesie waskulogenezy, który zachodzi podczas embriogenezy. Obecność waskulogenezy wykazano również w życiu pozapłodowym, szczególnie w rozwoju nowotworów złośliwych²⁰. Polega ona na przechodzeniu śródbłonkowych komórek progenitorowych (EPC – endothelial progenitor cells) ze szpiku kostnego bezpośrednio do nowotworu złośliwego oraz na ich różnicowaniu w kierunku śródbłonka. Ponadto EPC poprzez produkcję cytokin i czynników wzrostu wykazują wpływ proangiogenny w nowotworach złośliwych^20,23.

Fenotyp komórek nowotworowych i komórek trofoblastu

Hanahan i Weinberg²⁴ wyróżnili cechy charakterystyczne fenotypu komórek nowotworowych. Niektóre właściwości obserwowane są również w prawidłowych komórkach trofoblastu, inne w komórkach nowotworów trofoblastu. Wśród wspólnych cech autorzy wymieniają:

• wytwarzanie czynników wzrostu
• brak wrażliwości na egzogenne inhibitory wzrostu
• oporność na czynniki indukujące apoptozę
• nieograniczony potencjał replikacyjny
• zdolność do tworzenia naczyń krwionośnych i limfatycznych
• inwazyjny wzrost i zdolność tworzenia przerzutów
• niestabilność genomu
• aktywację czynników prozapalnych
• zdolność komórek nowotworowych do ucieczki spod nadzoru immunologicznego i hamowania odpowiedzi odpornościowej oraz wywołania tolerancji odpornościowej⁷.

Dzięki powyższym cechom komórki nowotworowe stają się komórkami autonomicznymi, niereagującymi na sygnały kontrolne organizmu.

Podsumowanie

Ciąża nadal stanowi zagadkę immunologiczną. Jednak znaczna liczba podobieństw procesów zachodzących podczas ciąży do rozwoju zmian rozrostowych o charakterze złośliwym pozwala przypuszczać, że mechanizmy tolerancji immunologicznej są bardzo zbliżone. Dalsze badania obu zagadnień umożliwią jeszcze lepsze prowadzenie ciąż o przebiegu patologicznym oraz opracowanie bardziej zaawansowanych terapii w leczeniu nowotworów złośliwych.