Wprowadzenie

Niewydolność serca (NS) stanowi poważny problem medyczny. Mimo coraz lepszego leczenia rokowanie u większości chorych jest niekorzystne. Na świecie prowadzone są liczne badania mające na celu zidentyfikowanie prostego, łatwego w użyciu i najbardziej przydatnego w praktyce klinicznej wskaźnika rokowniczego.Ostatnio pojawiły się doniesienia, w których wykazano, że zwiększony rozkład objętości erytrocytów (red blood cell distribution width, RDW) może być przydatny w ocenie rokowania u chorych z niewydolnością serca (ostrą i przewlekłą), chorobą niedokrwienną serca i nadciśnieniem płucnym. Są to obiecujące obserwacje, ponieważ RDW jest parametrem podawanym w każdym wyniku badania morfologii krwi. Jest to więc badanie proste, ogólnie dostępne i tanie.

RDW jako marker rokowniczy

Choroby układu krążenia stanowią obecnie główną przyczynę zgonów w Polsce. Rośnie liczba chorych z niewydolnością serca, będącą końcowym etapem wielu chorób układu krążenia [1]. W procesie diagnostycznym i leczniczym niewydolności serca wykonywane są liczne badania, mające na celu określenie etiologii choroby, ocenę jej zaawansowania oraz wykrycie chorób towarzyszących i określenie rokowania, co pozwala na zaplanowanie postępowania u poszczególnych chorych [1]. W ocenie rokowniczej w praktyce klinicznej wykorzystywane są liczne parametry czynności serca, wydolności fizycznej, a także elektrokardiograficzne, echokardiograficzne, laboratoryjne [2,3]. Określenie wielu z tych parametrów wymaga wykonania czasochłonnych i (lub) drogich badań. Podejmowane są próby określenia prostego i łatwego w użyciu wskaźnika rokowniczego.

W ostatniej dekadzie wiele badań potwierdziło przydatność oznaczania stężeń peptydów natriuretycznych (BNP i NT-proBNP) w praktyce klinicznej przy rozpoznawaniu i określaniu rokowania u osób z chorobami układu krążenia, zwłaszcza z niewydolnością serca [3-5]. Dyskusyjna pozostaje przydatność peptydów natriuretycznych w prowadzeniu leczenia NS. Przy posługiwaniu się tymi parametrami należy uwzględniać ich zależność m.in. od wieku, płci, BMI i czynności nerek [3,6,7].

Niedawno zwrócono uwagę na związek między niedokrwistością i stężeniem żelaza a stanem klinicznym i rokowaniem u pacjentów z niewydolnością serca [8-10]. Te obserwacje były podstawą założenia, że niedokrwistość może być celem terapeutycznym w NS [11]. Wzrosło też zainteresowanie patofizjologicznymi mechanizmami łączącymi NS i układ hematopoetyczny. Jego wynikiem są m.in. doniesienia wskazujące, że nowym obiecującym markerem rokowniczym w chorobach układu krążenia może być rozkład objętości erytrocytów.

Rozkład objętości erytrocytów jest miarą zróżnicowania wielkości erytrocytów (anizocytozy). Prawidłowy RDW wynosi 11,5-14,5%. Znacznie zwiększony RDW świadczy o dużej różnorodności erytrocytów i stanowi kryterium podziału niedokrwistości na jednorodne i niejednorodne oraz służy łącznie z parametrem MCV (średnia objętość erytrocytów) do klasyfikacji niedokrwistości. Rozkład objętości erytrocytów jako pierwszy pokazuje zmiany w wielkości populacji erytrocytów. Na przykład pojawienie się niewielkiej liczby małych erytrocytów powoduje zwiększenie RDW, zanim zmianie ulegnie MCV. Zwiększony RDW jest typowy dla niedokrwistości z niedoboru żelaza, witaminy B₁₂ i kwasu foliowego. Poza niedokrwistościami RDW ulega zwiększeniu po przetoczeniu krwi, w przypadku hemolizy, a także w chorobach wątroby, niewydolności nerek, alkoholizmie oraz przewlekłych stanach zapalnych [12-14].

Przegląd doniesień naukowych

Ostatnio pojawiły się pojedyncze doniesienia, w których wykazano, że zwiększony RDW wiąże się z gorszym rokowaniem u pacjentów z ostrą i przewlekłą niewydolnością serca [15-19]. W wytycznych ESC z 2012 roku RDW został po raz pierwszy wymieniony jako parametr rokowniczy w NS [3].

Pierwszym dużym badaniem, w którym uznano RDW za potencjalny nowy laboratoryjny marker prognostyczny w przewlekłej niewydolności serca, była praca Felkera i wsp. [17], która ukazała się w 2007 roku. Badacze przeprowadzili analizę danych dwóch dużych populacji pacjentów: uczestników badania CHARM (2679 pacjentów) i Duke Databank (2140 pacjentów). W populacji badania CHARM oceniano związek 36 parametrów (m.in. RDW, stężenia hemoglobiny, kwasu moczowego, wieku pacjenta, klasy niewydolności wg NYHA oraz frakcji wyrzutowej lewej komory) z częstością występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca). Stwierdzono, że RDW należał do parametrów, które najsilniej korelowały z częstością występowania złożonego punktu końcowego, a ten związek był silniejszy niż w przypadku wielu tradycyjnych parametrów, takich jak klasa niewydolności wg NYHA czy frakcja wyrzutowa lewej komory. Spośród 36 badanych parametrów tylko wiek pacjenta i powiększenie jam serca miało silniejszy od RDW niezależny związek z częstością występowania złożonego punktu końcowego. W populacji badania Duke Databank oceniano zależność między RDW a wystąpieniem zgonu ze wszystkich przyczyn. Wykazano, że RDW było drugim (po wieku) najsilniejszym czynnikiem prognostycznym ogólnej śmiertelności.

W kolejnym badaniu analizowano dane dwóch grup chorych z niewydolnością serca: uczestników badania STAMINA-HFP (1082 pacjentów), w którym oceniano związek między RDW a rokowaniem, oraz uczestników badania UNITE-HF (291 pacjentów), w którym oceniano zależność między RDW a parametrami gospodarki żelazowej, odczynu zapalnego oraz aktywacji neurohormonalnej [18]. W trwającej średnio rok (±0,3 roku) obserwacji zmarło 77 pacjentów, a 292 co najmniej raz hospitalizowano. Stwierdzono, że RDW było silnym niezależnym czynnikiem prognostycznym zgonu z wszystkich przyczyn oraz wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgonu i [lub] hospitalizacji).

Znaczenie rokownicze RDW w przewlekłej niewydolności serca zostało potwierdzone w kolejnych badaniach [16,19,20], w których porównano wartość rokowniczą RDW w odniesieniu do peptydów natriuretycznych. Al-Najjar i wsp. [16] udowodnili, że RDW ma istotne znaczenie w określeniu rokowania u pacjentów z NS, a jego wartość rokownicza jest porównywalna z NT-proBNP. Förhécz i wsp. [19] stwierdzili natomiast, że wartość rokownicza RDW u pacjentów z niewydolnością serca jest nawet większa niż NT-proBNP. Zwrócono uwagę, że RDW jest tanim i ogólnie dostępnym testem, w przeciwieństwie do NT-pro-BNP, którego badanie jest stosunkowo drogie i nie zawsze dostępne.

Znaczenie RDW w określeniu rokowania potwierdzono także u pacjentów z ostrą NS [15,21-23]. Jackson i wsp. [21] analizowali, czy ten nowy biomarker dostarcza dodatkowych informacji prognostycznych w porównaniu z stężeniem BNP i hemoglobiny. Badanie przeprowadzono z udziałem 707 pacjentów z ostrą niewydolnością serca i zwiększonym stężeniem BNP (>100 pg/ml). Pacjentów podzielono na dwie grupy w zależności od RDW: ≥14,5 i <14,5%. W obserwacji, która wynosiła średnio 421 dni, zmarło 212 pacjentów. Zaobserwowano, że w grupie pacjentów ze zwiększonym RDW ryzyko zgonu było istotnie statystycznie zwiększone w porównaniu z ryzykiem zgonu pacjentów z mniejszym RDW. W przeprowadzonej analizie jednoczynnikowej badacze wykazali wartość prognostyczną wszystkich trzech analizowanych parametrów: RDW, BNP i hemoglobiny. W modelu wieloczynnikowym wartość prognostyczną potwierdzono tylko w przypadku RDW i BNP.

Ostatnio opublikowano także kilka prac, w których oceniono wpływ na rokowanie w niewydolności serca, nie tylko podwyższonego RDW, ale także zmianę jego wartości w czasie. Jedną z nich jest badanie Cauthena i wsp. [24], w którym stwierdzono, że zarówno wyjściowy duży RDW, jak i jego zwiększenie w czasie wiążą się z częstszymi zgonami lub koniecznością przeszczepienia serca. Pacjenci, u których zaobserwowano zmniejszenie RDW, istotnie rzadziej osiągnęli punkt końcowy (zgon lub transplantacja serca).

W piśmiennictwie dostępna jest także praca, która porównuje RDW z parametrami badania spiroergometrycznego u pacjentów z niewydolnością serca [25]. Van Craenenbroeck i wsp. przeanalizowali wpływ regularnego wysiłku fizycznego na wartość szczytowego zużycia tlenu (peakVO₂) oraz RDW. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzili, że regularny 6-miesięczny wysiłek powoduje istotny wzrost wartości peakVO₂ (+11%, p <0,0001) oraz istotny spadek RDW (-5%, p <0,0001). Wyniki tej pracy wskazują na istotny związek wzrostu RDW z upośledzoną tolerancją wysiłku u pacjentów z NS.

W piśmiennictwie pojawiły się pojedyncze doniesienia o znaczeniu prognostycznym RDW także w innych chorobach układu krążenia. W badaniu z udziałem pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego Dabbah i wsp. [26] zaobserwowali, że zarówno duży RDW, jak i jego wzrost w trakcie hospitalizacji wiążą się ze wzrostem śmiertelności po wypisie ze szpitala. Związek ten stwierdzono u chorych z niedokrwistością i bez niej. Nabais i wsp. [27] stwierdzili natomiast, że RDW jest wskaźnikiem prognostycznym wystąpienia zawału mięśnia sercowego lub zgonu w ciągu 6 miesięcy od epizodu ostrego zespołu wieńcowego. Przydatność RDW w ocenie rokowania została opisana w niestabilnej chorobie wieńcowej [28,29], jak również w jej postaci stabilnej [30].

Wyniki jednego badania wskazują, że RDW jest niezależnym prognostycznym czynnikiem zgonu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym, o silniejszym statystycznie znaczeniu niż NT-proBNP [31]. Podwyższony RDW jest także wskaźnikiem wystąpienia udaru mózgu oraz zgonu z wszystkich przyczyn i przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z udarem [32,33]. Jest to również marker ryzyka zgonu w populacji ogólnej [34,35].

W cytowanych pracach, poza określeniem wartości rokowniczej RDW u pacjentów z niewydolnością serca, dokonano także analizy możliwych mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw zależności między podwyższonym RDW a niekorzystnym rokowaniem w tej grupie chorych. Omawiane były takie możliwe patomechanizmy jak: współwystępowanie niedokrwistości, niedoborów pokarmowych, upośledzonej czynności nerek i wątroby, a także przewlekłego procesu zapalnego [18,19]. Allen i wsp. [18] przeprowadzili analizę wartości RDW w odniesieniu do parametrów gospodarki żelazowej. Stwierdzili, że u pacjentów z NS i zwiekszonym RDW konfiguracja parametrów gospodarki żelazowej jest typowa dla niedokrwistości chorób przewlekłych (zmniejszenie stężenia hemoglobiny, MCV i stężenia żelaza, zwiększenie stężenia ferrytyny, spadek TIBC). Podobne wyniki uzyskali Forhécz i wsp. [19]. Dodatkowo wykazali, że w grupie pacjentów ze zwiększonym RDW stwierdza się istotnie większe stężenie erytropoetyny. W kilku badaniach analizowano korelacje między parametrami zapalnymi a RDW [14,18,19]. W tych pracach wykazano, że wzrost RDW koreluje ze wzrostem stężenia CRP, IL-6 oraz rozpuszczalnych receptorów TNFα (TNF-RI i TNF-RII). Tym samym potwierdzono związek zwiększonego RDW z przewlekłym procesem zapalnym.

Kolejnymi omawianym mechanizmem patofizjologicznym, który może odpowiadać za związek podwyższonego RDW z niekorzystnym rokowaniem w NS, jest upośledzona funkcja nerek lub wątroby [12,13,19]. Förhecz i wsp. [19] zaobserwowali, że w grupie chorych ze zwiększonym RDW stężenie kreatyniny było istotnie statystycznie większe, a eGFR – mniejsze. W tej grupie chorych stwierdzono także wyższe stężenia bilirubiny. Hammarsten i wsp. [20] zasugerowali jednak, że podwyższone stężenie bilirubiny u chorych z NS może nie tylko wynikać z upośledzonej czynności wątroby i zastoju w krążeniu wrotnym, ale także odzwierciedlać współistniejący proces hemolityczny, a tym samym wpływać na wzrost RDW.

Zasadne wydaje się stwierdzenie, że wzrost RDW u chorych z niewydolnością serca jest odzwierciedleniem nakładania się wszystkich wymienionych mechanizmów. Tym samym RDW może być wskaźnikiem integrującym liczne mechanizmy w jeden prognostyczny parametr, łatwy do wykorzystania w codziennej praktyce klinicznej.