Eozynofilowe ZMS

W leczeniu eozynofilowego ZMS z nadwrażliwości ważne jest odstawienie leku, który może powodować eozynofilię, ponadto stosuje się duże dawki kortykosteroidów. Eozynofilowe ZMS może prowadzić do transplantacji serca [18]. Martwicze eozynofilowe ZMS charakteryzuje się bardzo niekorzystnym rokowaniem i zwykle rozpoznawane jest w badaniu pośmiertnym. W leczeniu stosuje się skojarzone leczenie immunosupresyjne [19].

Leczenie eksperymentalne

Leczenie eksperymentalne obejmuje leczenie immunosupresyjne, dożylnymi wlewami immunoglobulin, immunoadsorpcją oraz leczenie przeciwwirusowe. Proces autoimmunologiczny odgrywa rolę w patogenezie ZMS, dlatego wiele badań dotyczy oceny leczenia immunosupresyjnego w ZMS. Ważnym badaniem było Myocarditis Treatment Trial, w którym chorych leczono immunosupresyjnie (cyklosporyną lub azatiopryną) przez 28 tygodni w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym 111 chorych z ZMS potwierdzonym w biopsji w oparciu o kryteria histologiczne Dallas, z LVEF <45% i wywiadem niewydolności serca <2 lat [20]. Po roku nie wykazano poprawy przeżycia u chorych leczonych immunosupresyjnie w porównaniu z chorymi leczonymi placebo. U wszystkich chorych LVEF wzrosła z 25 do 34%, a śmiertelność wynosiła 20% po roku, a 56% po upływie 4,3 roku. W tym badaniu jedynie 10% chorych z niewydolnością serca nieznanego pochodzenia (n=2223) miało cechy zapalenia w biopsji endomiokardialnej. Badanie to wykazało, że kryteria histologiczne mogą nie być wystarczające w identyfikowaniu chorych z niewydolnością serca, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia immunosupresyjnego. Ponadto wykazano, że znacząca grupa chorych odpowiada na standardowe leczenie niewydolności serca.

Ważnym badaniem randomizowanym była ocena skuteczności leczenia immunosupresyjnego u chorych z niewydolnością serca w oparciu o stwierdzenie zwiększonej ekspresji HLA w biopsji endomiokardialnej [21]. Spośród 202 pacjentów z DCM u 84 ekspresja HLA w biopsji była zwiększona. Tych chorych przydzielono losowo do grupy leczenia immunosupresyjnego przez 3 miesiące lub do grupy placebo, a następnie obserwowano przez 2 lata. Po tym czasie nie było istotnych różnic w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (obejmującego zgon, przeszczepienie serca, konieczność ponownej hospitalizacji) między badanymi grupami (22,8% w grupie immunosupresji vs 20,5% w grupie placebo). Stwierdzono natomiast wzrost frakcji wyrzutowej lewej komory po 3 miesiącach leczenia, który utrzymał się po 2 latach obserwacji (po 3 miesiącach i 2 latach 71,8 i 71,4% pacjentów wykazywało poprawę w grupie leczonej immunosupresyjnie vs 20,9 i 30,8% w grupie placebo, odpowiednio p <0,001 i p=0,001). Badanie to wykazało długotrwałą korzyść z leczenia immunosupresyjnego u chorych z niewydolnością serca i zwiększoną aktywacją HLA w biopsji. Nie oceniano w nim obecności genomu wirusa w biopsji endomiokardialnej.

Badanie TIMIC (Immunosuppressive Therapy in Patients with Virus Negative Inflammatory Cardiomyopathy) było pierwszym badaniem, w którym pacjentów losowo przedzielano do leczenia immunosupresyjnego w oparciu o badanie histologiczne, immunohistologiczne i PCR biopsji endomiokardialnej [22]. Do badania włączono 85 chorych z limfocytowym ZMS bez obecności genomu wirusa w biopsji. Sposób leczenia obok metod konwencjonalnych niewydolności serca obejmował: prednizon stosowany w dawce 1 mg/kg przez 4 tygodnie, następnie w mniejszej dawce przez 5 miesięcy i azatioprynę podawaną przez 6 miesięcy w porównaniu z placebo. U chorych leczonych immunosupresyjnie obserwowano istotną poprawę LVEF i zmniejszenie wymiarów lewej komory.

Podejmowano próby leczenia ZMS dożylnymi wlewami gammaglobulin ze względu na ich właściwości przeciwwirusowe i immunomodulujące. W randomizowanym badaniu IMAC-1 u dorosłych z krótkim wywiadem niewydolności serca nie stwierdzono poprawy LVEF w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [23]. Jedynie u 16% chorych w tym badaniu ZMS potwierdzono w biopsji. U dzieci z ostrym ZMS leczonych gammaglobulinami wykazano poprawę LVEF i przeżycia [24]. Leczenie immunoadsorpcyjne ma na celu wyeliminowanie przeciwciał przeciwsercowych, które powstają w trakcie choroby (uszkodzenie kardiomiocyta, odsłonięcie antygenów ukrytych, powstawanie neoantygenów itp.) [25,26]. Metodę tę testuje się w kardiomiopatii rozstrzeniowej, a nie u chorych z klinicznym podejrzeniem ZMS [27]. Wykazano, że usunięcie autoprzeciwciał w kardiomiopatii rozstrzeniowej wpływa korzystnie na czynność lewej komory i zmniejsza proces zapalny w mięśniu sercowym. Od 2007 r. trwa badanie oceniające skuteczność tej metody leczenia (Multicenter Study of Immunoadsorption in Dilated Cardiomyopathy [NCT00558584]) [28].

W modelu doświadczalnym wirusowego ZMS leczenie przeciwwirusowe jest korzystne, jeśli zastosuje się je na początku choroby. Leki przeciwwirusowe u osób z ostrym ZMS nie okazały się skuteczne w leczeniu zakażenia mięśnia sercowego, ponieważ zwykle objawy kardiologiczne pojawiają się później. Nie stwierdzono zależności między wynikami serologicznymi a stwierdzeniem ZMS w biopsji endomiokardialnej ani z wynikiem badania PCR bioptatu w ZMS, jedynie u 4% chorych wykrywa się genom wirusa za pomocą tych dwóch metod (serologia, biopsja) [29]. Według niektórych autorów podważa to zasadność leczenia przeciwwirusowego [30]. Niemniej wiadomo, że w modelu doświadczalnym enterowirusowego ZMS interferon β eliminuje wirusa z mięśnia sercowego [31]. W leczeniu IFN-β-1b pacjentów, u których stwierdzono entero- lub adenowirusa w biopsji z utrzymującą się dysfunkcją lewej komory wykazano eliminację genomu wirusa u wszystkich chorych, a poprawę LVEF u 15 z 22 chorych [32]. Badanie BICC (Betaferon in patients with Chronic viral Cardiomyopathy) opublikowane w formie abstraktu wykazało zmniejszenie ładunku wirusa i poprawę klasy wg NYHA [33]. Zimmermann i wsp. stosowali poza wskazaniami (off-label) interferon β u 42 pacjentów z infekcją wirusową potwierdzoną w biopsji, a kolejnych 68 pacjentów stanowiło grupę kontrolną [34]. W tym badaniu mediana LVEF wynosiła 34%. Po upływie 36 miesięcy nie wykazano znaczącej korzyści u chorych leczonych interefonem β-1b (klasa czynnościowa wg NYHA, test wysiłkowy, LVEF) w porównaniu z chorymi leczonymi konwencjonalnie. Leczenie nie spowodowało żadnych poważnych działań niepożądanych, aż 92% chorych miało infekcję parwowirusem B19. Grupa prof. Schultheissa wskazuje na poprawę przeżycia w kardiomiopatii związanej z enterowirusem leczonej interferonem β [35].

Obserwacje odległe

Rokowanie u chorych z ZMS zależy od objawów klinicznych w momencie rozpoznania, parametrów klinicznych oraz wyników biopsji. Pacjenci z zachowaną LVEF i ostrym ZMS charakteryzują się dobrym rokowaniem.

Z parametrów klinicznych klasa czynnościowa wg NYHA, dysfunkcja prawej komory, podwyższone ciśnienie w tętnicy płucnej, wywiad utrat przytomności wpływają na przeżycie bez transplantacji serca [36].

Caforio i wsp. opublikowali wyniki obserwacji odległej 174 chorych z ZMS rozpoznanym w biopsji (u 85 rozpoznano aktywne, a u 89 graniczne ZMS). U 26% wynik PCR na obecność genomu wirusa był dodatni, a 56% miało przeciwciała przeciwsercowe w surowicy [37]. Średni wiek chorych wynosił 36 lat, a mediana czasu obserwacji 23,5 miesiąca. Sześcioletnie przeżycie wynosiło 73%. W analizie wieloczynnikowej obukomorowa niewydolność serca w czasie rozpoznania była niezależnym czynnikiem rokowniczym zgonu lub konieczności transplantacji serca.

Grun i wsp. opublikowali wyniki obserwacji odległej 222 chorych z wirusowym ZMS potwierdzonym w biopsji [38]. Średni czas obserwacji wynosił 4,7 roku, śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 19,2%, 15% z przyczyn sercowych, a 9,9% stanowiły zgony nagłe. Stwierdzenie późnego wzmocnienia w badaniu MR istotnie 8,4-krotnie zwiększało ryzyko zgonu ze wszystkich przyczyn, a 12,8-krotnie z przyczyn sercowych niezależnie od objawów klinicznych. Wśród pacjentów bez cech włóknienia w badaniu MR nie odnotowano nagłych zgonów.

Kindermann i wsp. oceniali wartość rokowniczą biopsji endomiokardialnej u pacjentów z klinicznym podejrzeniem ZMS. Dokonano analizy histologicznej, immunohistochemicznej i PCR u 181 pacjentów z klinicznym podejrzeniem ZMS [39]. Ani spełnienie histologicznych kryteriów ZMS, ani wykrycie genomu wirusa w biopsji nie miało niekorzystnego znaczenia rokowniczego. Jedynie cechy immunohistologiczne ZMS przewidywały wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych czy konieczność przeszczepienia serca. Czynnikami niekorzystnymi rokowniczo były objawy odpowiadające III lub IV klasie czynnościowej wg NYHA, dodatni wynik badania immunohistologicznego w biopsji endomiokardialnej, nieprzyjmowanie beta-adrenolityku, a 5-letnie przeżycie bez transplantacji serca wynosiło jedynie 39%.

Podsumowanie

W leczeniu ZMS najważniejsze jest odciążenie serca, leczeniem objawowym można uzyskać spektakularną poprawę. U chorych z piorunującym przebiegiem choroby korzystne wyniki można uzyskać, stosując pozaustrojową oksygenację membranową lub mechaniczne wspomaganie krążenia. Leczenie immunosupresyjne zarezerwowane jest dla swoistych postaci ZMS. Ważną informacją odnośnie rokowania chorych po przebytym ZMS jest zwiększone ryzyko zgonu u tych chorych, u których stwierdza się późne wzmocnienie w badaniu MR. Objaw ten pozwala identyfikować chorych, u których może dojść do progresji choroby. Wczesne (<6 miesięcy) wszczepienie ICD nie poprawia rokowania.