Włóknienie podścieliska

Glikozylacja kolagenu prowadzi do upośledzenia jego degradacji, co bezpośrednio przekłada się na włóknienie podścieliska kardiomiocytów. Podobny wpływ ma również angiotensyna II, która zależnie od dawki indukuje syntezę kolagenu przez fibroblasty serca [28]. Kolejnym czynnikiem promującym fibrozę jest czynnik TGF-β, którego stężenie zwiększa się pod wpływem poposiłkowej hiperglikemii, hiperinsulinemii i insulinooporności [29]. Cukrzyca wpływa także na nasilenie sieciowania (cross-linking) włókien kolagenu, a jak wykazano, eksperymentalna liza tych dodatkowych połączeń skutkuje zmniejszeniem stopnia włóknienia i poprawą funkcji rozkurczowej [30].

Zaburzenia unaczynienia

Zaburzenia unaczynienia w kardiomiopatii cukrzycowej dotyczą małych naczyń tętniczych, żylnych oraz naczyń włosowatych i polegają na: pogrubieniu błony podstawnej, powstawaniu mikrotętniaków, zmniejszeniu gęstości naczyń włosowatych, włóknieniu okołonaczyniowym oraz zwiększonej przepuszczalności kapilar [31]. W związku ze zubożeniem sieci naczyń włosowatych w cukrzycy wydłuża się istotnie dystans, który musi pokonać dyfundujący tlen, aby dostać się do mitochondriów kardiomiocytu [32]. Wciąż nie ma jednak przekonujących dowodów, aby którakolwiek z opisywanych patologii mikronaczyniowych odpowiadała bezpośrednio za rozwój kardiomiopatii cukrzycowej [33].

Zaburzenia przepływu wieńcowego

W kardiomiopatii cukrzycowej oraz idiopatycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej spotykane są podobne zaburzenia perfuzji wieńcowej, czyli zmniejszenie rezerwy wieńcowej i osłabienie wazodylatacji zależnej od śródbłonka [34]. Zmniejszenie rezerwy wieńcowej może predysponować do niedokrwienia, zwłaszcza przy zwężeniu dużych naczyń wieńcowych. Według jednej z teorii rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej odpowiedzialne są za nią liczne, powtarzające się epizody niedokrwienia związane ze zmianami strukturalnymi i skurczem małych naczyń krwionośnych serca. Wskutek uszkodzenia poreperfuzyjnego prowadziłoby to do lokalnej martwicy, a następnie włóknienia miokardium [1]. Przeciwnicy tej teorii jako kontrargument podają m.in. dane świadczące o wcześniejszym rozwoju zaburzeń komórkowych w stosunku do powstawania zmian naczyniowych [35].

Dysfunkcja śródbłonka

W cukrzycy zmniejsza się stężenie tlenku azotu, co jest spowodowane nadmiernym stresem oksydacyjnym i zgromadzeniem końcowych produktów glikozylacji [36]. Z drugiej strony zwiększa się synteza działających wazokonstrykcyjnie prostanoidów [37]. Procesy te skutkują dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, która objawia się zaburzeniem czynności rozkurczowej naczyń. Dotyczy to zarówno tętnic wieńcowych, jak i często ocenianych eksperymentalnie (jako marker ogólnoustrojowej czynności śródbłonka) tętnic kończyny górnej [38]. Jest to prawdopodobnie kolejny czynnik warunkujący obniżenie rezerwy wieńcowej u chorych z kardiomiopatią cukrzycową.

Neuropatia autonomiczna serca

Rozpoznanie neuropatii autonomicznej serca jest w codziennej praktyce klinicznej stosunkowo trudne. Tradycyjnie w tym celu wykorzystuje się zestaw badań odruchowych nazywanych baterią Ewinga [39]. Składają się na nią: odpowiedź hemodynamiczna na pionizację, głębokie oddychanie, próba Valsalvy, wysiłek izometryczny, a także ocena zmienności rytmu serca oraz pomiary QTc (skorygowanego czasu trwania odstępu QT) [40]. Stopień zaburzeń unerwienia autonomicznego serca można również oceniać za pomocą badań obrazowych, takich jak scyntygrafia metodą SPECT [41] czy PET z zastosowaniem znakowanej hydroksyefedryny [42]. Dla neuropatii autonomicznej serca typowe jest najpierw uszkodzenie układu cholinergicznego, co objawia się przyspieszeniem czynności serca w spoczynku. Następnie dochodzi do uszkodzenia włókien współczulnych, co skutkuje zmniejszeniem reaktywności na bodźce fizjologiczne, takie jak np. pionizacja (hipotonia ortostatyczna). Z kolei dysfunkcja nerwów czuciowych prowadzić może do bezbólowego przebiegu incydentów ostrego niedokrwienia miokardium. Wyniki niedawnych badań pokazują również, że zaburzenia unerwienia nie obejmują w taki sam sposób całego mięśnia serca. Badania obrazowe z zastosowaniem PET wykazały, że odnerwienie współczulne dotyczy głównie segmentów dystalnych, podczas gdy segmenty proksymalne są często unerwione nadmiernie [43]. Dodatkowo proksymalne, dobrze unerwione obszary cechują się wyraźnie mniejszą rezerwą przepływu w stosunku do odnerwionych obszarów dystalnych [44]. Istnieją liczne dowody na związek dysfunkcji autonomicznej serca z nasileniem zaburzeń jego funkcji mechanicznej (mierzonej np. nasileniem zaburzeń relaksacji) [45]. Obecność nieprawidłowej perfuzji miokardium u chorych z neuropatią autonomiczną serca wykazano także w badaniu rezonansu magnetycznego [46]. Znaczenie wczesnego wykrywania neuropatii autonomicznej serca jest niezwykle istotne w kontekście zwiększonego ryzyka nagłego zgonu, zaburzeń rytmu serca i występowania bezdechu sennego [47].

Insulinooporność

W badaniach na zwierzętach wykazano, że insulinooporność wpływa niekorzystnie na funkcję skurczową ocenianą na poziomie kardiomiocytu [48]. Wyniki te potwierdzono u ludzi z cukrzycą typu 2, u których udowodniono związek dysfunkcji rozkurczowej oraz przerostu lewej komory z obniżeniem wrażliwości na insulinę [49]. W innym badaniu wykazano, że stężenie insuliny na czczo (rosnące wraz z nasilaniem się insulinooporności) jest silnym i niezależnym od występowania nadciśnienia tętniczego czynnikiem predykcyjnym zwiększonej masy lewej komory [50].

Tabela. Stadia rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej wg Feng i wsp. [1]

Fazy kardiomiopatii cukrzycowej

Fang i wsp. wyróżniają trzy stadia rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej (tabela) [1]. Należy podkreślić, że w początkowych etapach dominują zmiany adaptacyjne związane z zaburzeniami metabolicznymi – są one potencjalnie odwracalne. Zmiany późniejsze natomiast wiążą się z często już nieodwracalnymi zaburzeniami strukturalnymi, takimi jak włóknienie i przerost. W późnych etapach kardiomiopatii cukrzycowej nierzadko współistnieją nadciśnienie tętnicze i choroba niedokrwienna serca.

Leczenie

Udokumentowanie obecności dysfunkcji rozkurczowej u chorego z cukrzycą powinno zmusić do wdrożenia terapii mającej na celu zapobieganie rozwojowi jawnej skurczowej niewydolności serca. Niewątpliwie największą rolę ma dążenie do normoglikemii i wyrównania metabolicznego. Jeśli jest to możliwe, to ze względu na patomechanizm kardiomiopatii cukrzycowej powinny być stosowane leki o udokumentowanym działaniu zmniejszającym insulinooporność [51]. Wytyczne ESC dotyczące leczenia niewydolności serca wyraźnie zalecają w takiej sytuacji stosowanie metforminy jako leku pierwszego rzutu pod warunkiem GFR >30 ml/min [52]. Tiazolidenediony muszą być stosowane bardzo ostrożnie, bo mimo korzystnego wpływu na insulinooporność mogą prowadzić do retencji płynów. Są przeciwwskazane w niewydolności serca w klasie czynnościowej III lub IV wg NYHA. Beta-adrenolityki jako leki o udowodnionej skuteczności w leczeniu niewydolności serca mają również zastosowanie w kardiomiopatii cukrzycowej. Wiadomo, że zwiększają metabolizm glukozy kosztem nieekonomicznego spalania wolnych kwasów tłuszczowych [53]. Mają właściwości antyremodelingowe, a ponadto beta-adrenolityki trzeciej generacji, takie jak karwedilol, zmniejszają insulinooporność i wywierają dodatkowe korzystne działanie wazodylatacyjne (blokada receptorów α1) [54].

Inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACE-I) zwiększają przepływ przez wrażliwe na działanie insuliny tkankę tłuszczową i mięśniową, dzięki czemu poprawiają zaburzony w cukrzycy dowóz glukozy do tych tkanek. Działają również na poziomie molekularnym, zwiększając ekspresję transportera GLUT4 w błonie komórkowej [55]. ACE-I mogą zmniejszać progresję włóknienia oraz korzystnie wpływać na strukturę i funkcję drobnych naczyń. Dzieje się to m.in. dzięki hamowaniu powstawania angiotensyny II. Szczególne zastosowanie wydają się tu mieć ACE-I o działaniu tkankowym, takie jak: ramipryl, peryndopryl, chinapryl i trandolapryl. Inhibitory konwertazy hamują także rozwój neuropatii autonomicznej serca [56].

Nie można nie docenić roli odpowiednio dawkowanego wysiłku fizycznego. Udowodniono, że poprawia on insulinowrażliwość i korzystnie wpływa na metabolizm glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych [57]. Wywiera również niewątpliwie korzystne działanie na funkcję śródbłonka naczyniowego oraz wyrównanie cukrzycy [58].