U chorych ze zwapnieniami w obrębie tętnic wieńcowych stwierdzono także wyższe stężenie przeciwciał przeciwjądrowych w porównaniu ze stężeniem u chorych bez zwapnień [24]. W piśmiennictwie jest jedynie kilka doniesień dotyczących możliwego wpływu aterogennego tych przeciwciał. W badaniu in vitro wykazano, że kompleksy immunologiczne złożone z przeciwciał anty-dsDNA, DNA oraz cząsteczek LDL nasilają odkładanie się cholesterolu w błonie mięśniowej ściany tętnic oraz wykazują działanie cytotoksyczne [38]. Wykazano też, że stwierdzenie występowania przeciwciał przeciwjądrowych ma istotne znaczenie w ocenie ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca, także u chorych, u których nie rozpoznano układowej choroby o podłożu autoimmunologicznym [39].
Wysokie stężenie przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL) może mieć także związek ze zmianami patologicznymi płatków zastawkowych [40,41]. U ponad 30% chorych z SLE z wysokim stężeniem aPL IgG (>80 IU/ml) stwierdza się obecność guzków na płatkach zastawek serca, a częstość ich występowania jest mniejsza u chorych z umiarkowanym stężeniem aPL IgG (16-80 IU/ml, 20% chorych) i bez przeciwciał aPL IgG (4% chorych) [40]. Stwierdzono związek częstości występowania tej patologii z nasileniem ogólnoustrojowego procesu zapalnego manifestującego się podwyższonym stężeniem białka CRP oraz obniżonym stężeniem składowych C3c i C4 układu dopełniacza [24]. Aktywacja układu dopełniacza, manifestująca się obniżeniem stężenia C3c i C4, może także przyspieszać rozwój zmian miażdżycowych [42].
Istotnych danych dotyczących rozwoju i progresji miażdżycy u chorych z SLE dostarcza badanie funkcji śródbłonka w tej grupie. Stopień uszkodzenia środbłonka naczyniowego koreluje ze stężeniami śródbłonkowych molekuł adhezyjnych (zwłaszcza ICAM-1) oraz czynnika von Willebranda [43,44]. Wykazano, że u chorych ze zmianami miażdżycowymi w tętnicach wieńcowych stężenie tych markerów jest istotnie większe w porównaniu z chorymi z zerowym wskaźnikiem uwapnienia [45]. Wykazano także związek między ilością zmian miażdżycowych a podwyższonym stężeniem innych czynników, takich jak selektyna E, VCAM i TNFα [43].
Problem zastosowania statyn u chorych z SLE
Statyny (inhibitory reduktazy HMG-CoA) działają przeciwmiażdżycowo dzięki korzystnemu wpływowi na profil lipidowy: obniżają stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, trójglicerydów i zwiększają stężenie cholesterolu HDL. Drugą właściwością, mogącą mieć szczególnie istotne znaczenie u chorych z układowymi chorobami tkanki łącznej, jest działanie przeciwzapalne i immunomodulujące, obejmujące zmniejszenie ekspresji molekuł adhezyjnych na leukocytach i komórkach śródbłonka (ICAM 1, MAC-1, LFA-1), zmniejszenie indukowanej ekspresji antygenów MHC klasy II na makrofagach i innych komórkach oraz zmniejszenie ekspresji receptorów dla cytokin produkowanych przez limfocyty Th1, co prowadzi do spadku aktywności limfocytów T i zmniejszenia infiltracji limfocytami miejsc zmienionych zapalnie. Statyny blokują także indukowaną drogę syntezy NO oraz zmniejszają syntezę cytokin prozapalnych (Il-6, TNFα, IFNγ), a w konsekwencji stężenie białka CRP [46-49].
W piśmiennictwie wykazano dotychczas korzystne immunomodulujące działanie statyn w reumatoidalnym zapaleniu stawów [50]. Dane dotyczące zastosowania tej grupy leków u chorych z SLE były jednak sprzeczne. Na korzyści z zastosowania statyn w SLE wskazywały badania doświadczalne na myszach, w których wykazano, że podawanie atorwastatyny zwalnia progresję choroby, zmniejsza białkomocz oraz miano przeciwciał anty-dsDNA [51]. Zmniejszenie białkomoczu po zastosowaniu atorwastatyny obserwowano także u ludzi [52]. Skuteczność statyn w hamowaniu rozwoju uwapnionych blaszek miażdżycowych u pacjentów z hipercholesterolemią została potwierdzona przez Achengacha i wsp. [53]. Przeciw stosowaniu statyn przemawiały opisane przypadki rozwoju zespołu podobnego do tocznia u chorych przyjmujących simwastatynę [54], zapalenia skórno-mięśniowego u chorego przyjmującego atorwastatynę [55] lub występowania innych chorób autoimmunologicznych. Powyższe opisy miały jednak charakter kazuistyczny.
W ubiegłym roku ukazały się wyniki dwóch randomizowanych badań dotyczących leczenia statynami chorych z SLE bez objawów choroby układu krążenia. W badaniu polskim wykazano, że podawanie atorwastatyny w dawce 40 mg/dobę chorym z SLE powoduje – poza obniżeniem stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL i trójglicerydów – istotne obniżenie stężenia białka CRP [33]. Jak wiadomo, stopień protekcji i zmniejszenia śmiertelności uzyskiwany za pomocą statyn nie może być tłumaczony jedynie ich wpływem przeciwlipidowym [56]. W dużym badaniu z udziałem 3745 chorych wykazano, że pacjenci z mniejszym stężeniem CRP uzyskanym podczas leczenia statynami mieli lepsze rokowanie w porównaniu z chorymi z większym stężeniem CRP, niezależnie od uzyskanego stężenia cholesterolu LDL [57]. Obniżenie stężenia CRP w wyniku zastosowania atorwastatyny wydaje się szczególnie ważne u chorych z SLE, ponieważ głównym mechanizmem zmian narządowych w toczniu układowym jest przewlekła reakcja zapalna.
Badanie polskie wykazało ponadto po raz pierwszy skuteczność atorwastatyny w hamowaniu progresji miażdżycy u chorych z SLE [33]. Objętość zwapniałych zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych w czasie badania była stabilna w grupie chorych leczonych atorwastatyną, zwiększyła się natomiast istotnie w grupie otrzymującej placebo. Poza wzrostem objętości zmian miażdżycowych w grupie placebo stwierdzono także zwiększenie wskaźnika uwapnienia tętnic wieńcowych (roczny wzrost średniej wartości wskaźnika uwapnienia nawet o 85,4%).
W badaniu amerykańskim (LAPS) z udziałem podobnej grupy chorych z SLE zastosowanie atorwastatyny w dawce 40 mg na dobę w porównaniu z grupą nieleczoną zwolniło progresję miażdżycy, chociaż różnica między grupami nie osiągnęła istotności statystycznej [58]. Mniej nasilony wpływ atorwastatyny w tym badaniu w porównaniu z badaniem polskim należy prawdopodobnie łączyć z tym, że w badaniu LAPS obserwowano większy spadek stężenia CRP w grupie placebo niż w grupie leczonej atorwastatyną, co może być istotnym czynnikiem zaburzającym.
Jak wspomniano, problem stosowania statyn u chorych z SLE wynika z opisywanych przypadków wywołanego przez te leki zespołu toczniopodobnego [54,59,60]. Obserwowane u chorych zmiany skórne są podobne do występujących w podostrym toczniu rumieniowatym trzewnym. Postuluje się dwa patomechanizmy rozwoju zmian. Po pierwsze, statyny mogą nasilać apoptozę komórek, a uwalnianie antygenów jądrowych do krążenia może być przyczyną zwiększonej produkcji autoprzeciwciał [61]. Podobny mechanizm leży u podstaw innych, działających w ten sam sposób czynników środowiskowych, takich jak promieniowanie ultrafioletowe. Po drugie, istotne znaczenie może mieć bezpośredni wpływ immunomodulujący statyn na limfocyty T. W SLE dochodzi do przesunięcia równowagi między limfocytami Th1 i Th2 na stronę Th2, co manifestuje się wzmożeniem odpowiedzi limfocytów B i nasileniem produkcji autoprzeciwciał [62].
W świetle omówionych powyżej badań ryzyko związane z wystąpieniem postatynowego zespołu toczniopodobnego wydaje się małe [33,58]. W obu badaniach nie obserwowano niekorzystnego wpływu atorwastatyny na wątrobę czy mięśnie, a leczenie nie powodowało także biochemicznych ani klinicznych cech nasilenia autoimmunizacji.
Miażdżyca w innych chorobach tkanki łącznej
Zwiększone ryzyko rozwoju miażdżycy stwierdzono także w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zapaleniu stawów kręgosłupa oraz w łuszczycowym zapaleniu stawów [63]. Brak opublikowanych danych nie pozwala na szczegółowe opisanie patogenezy przyspieszonej progresji miażdżycy w tych chorobach, za główny mechanizm przyjmuje się jednak przewlekły proces zapalny [64-68]. Wykazano, że zastosowanie statyn u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów zmniejsza sztywność naczyń [65], poprawia funkcję śródbłonka naczyniowego [69] oraz zmniejsza aktywność choroby ocenianej wskaźnikiem DAS28 [50]. Zmiany w sercu obserwowane w wymienionych powyżej chorobach opisano szczegółowo w piśmiennictwie polskim [70,71].
Podsumowanie
U chorych z układowymi chorobami tkanki łącznej, zwłaszcza z toczniem rumieniowatym układowym, mimo braku objawów choroby układu krążenia oraz stabilnego stanu klinicznego obserwuje się zmiany niedokrwienne mięśnia serca. Scyntygrafia perfuzyjna serca (SPECT) wykazuje najczęściej trwałe zaburzenia perfuzji miokardium o niewielkim nasileniu u około połowy chorych. Zwapniałe blaszki miażdżycowe w obrębie tętnic wieńcowych stwierdzić można u jednej czwartej chorych. Klasyczne czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy nie mają istotnego wpływu na zaawansowanie zwapnień w tętnicach wieńcowych w tej populacji, zwłaszcza u osób młodszych. Zmiany miażdżycowe obserwuje się natomiast u chorych z wysokim mianem przeciwciał antyfosfolipidowych klasy IgG. Leczenie chorych z toczniem rumieniowatym atorwastatyną w dawce 40 mg na dobę jest bezpieczne. Prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów, a także zmniejsza nasilenie ogólnoustrojowego procesu zapalanego manifestujące się obniżeniem stężenia białka C-reaktywnego. Progresja zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych, którą obserwuje się u chorych nieleczonych, jest istotnie zmniejszona przez atorwastatynę. Ustalenie rokowniczego znaczenia leczenia statynami u chorych z chorobami układowymi tkanki łącznej bez objawów choroby układu krążenia wymaga jednak przeprowadzenia dalszych badań.