Inhibitory konwertazy angiotensyny i sartany

Suchy, męczący kaszel jako objaw niepożądany pojawia się u 10-20% chorych stosujących inhibitory konwertazy angiotensyny. Według kilku autorów skłonność do kaszlu jest większa u chorych z obturacyjnymi zmianami płuc [27,28]. Podanie inhibitorów konwertazy angiotensyny zwiększa stężenie bradykininy i substancji P. Bradykinina zwiększa sekrecję śluzu i stymuluje włókna C odpowiedzialne za odruch kaszlowy. Bradykinina ponadto pobudza mastocyty do produkcji histaminy oraz substancji chemotaktycznych dla neutrofilów i eozynofilów, co może prowadzić do stanów zapalnych w obrębie drzewa oskrzelowego. Z kolei substancja P jako neurotransmiter we włóknach C może wywołać skurcz oskrzeli. Kilku autorów obserwowało zmniejszenie lub ustąpienie kaszlu wywołanego inhibitorami konwertazy angiotensyny po podaniu teofiliny lub kromoglikonianu sodowego. Jednak od czasu wprowadzenia do terapii sartanów zaleca się, aby tymi lekami zastąpić inhibitory konwertazy angiotensyny u chorych, u których pojawił się kaszel.

W badaniach doświadczalnych obserwowano, że angiotensyna 2 ma właściwości bronchospastyczne [29]. Podanie sartanów istotnie zwiększa stężenie angiotensyny 2. Można by więc podejrzewać, że sartany mogą prowadzić do zaostrzenia astmy oskrzelowej lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Zablokowanie jednak receptora AT1 przez sartany znosi niekorzystny wpływ zwiększonego stężenia angiotensyny 2 i powoduje, że leki te z powodzeniem mogą być stosowane w leczeniu nadciśnienia u chorych ze zmianami obturacyjnymi płuc.

Badania doświadczalne na zwierzętach wykazały, że stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny i sartanów w czasie ciąży znacznie zwiększa ryzyko uszkodzeń narządowych u płodów. W 1994 roku ukazała się metaanaliza Shotana i wsp., która na podstawie dostępnego wówczas piśmiennictwa wskazywała, że stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny u kobiet w ciąży istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia uszkodzeń płodu (wady i niewydolność nerek, niedorozwój płuc, małowodzie), a także spowalnia wewnątrzmaciczny rozwój dziecka, indukuje przedwczesne porody i zwiększa śmiertelność noworodków [30]. Zdaniem autorów tej metaanalizy stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny powinno być przeciwwskazane w każdym trymestrze ciąży. W późniejszym piśmiennictwie ukazały się doniesienia o stosunkowo bezpiecznym podawaniu inhibitorów konwertazy angiotensyny i sartanów w I trymestrze ciąży. W 2006 roku ukazała się metaanaliza Coopera i wsp., którzy na podstawie piśmiennictwa z lat 1985-2003 analizowali problem stosowania tych leków w I trymestrze ciąży [31]. Zidentyfikowano 209 kobiet bez cukrzycy stosujących omawiane leki w I trymestrze ciąży. W porównaniu z 29 000 kobiet, które nie brały ich w ciąży, stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny powodowało istotny statystycznie wzrost częstości występowania wad wrodzonych (ryzyko względne [RR] 2,71), zwłaszcza w obrębie układu krążenia (RR 3,72) i układu nerwowego (RR 4,39). W 2011 roku, 5 lat później, Walfisch i wsp. ponownie ocenili wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny i dodatkowo sartanów stosowanych w I trymestrze ciąży na rozwój wad u płodu [32]. Stwierdzili nieco zwiększone ryzyko powstania wad u płodu wśród chorych leczonych hipotensyjnie, lecz stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny i sartanów nie zwiększało tego ryzyka w porównaniu z innymi lekami hipotensyjnymi. Podobne wnioski wypływają z badania Diabetic Retinopathy Candesartan Trials, w którym nie stwierdzono częstszego występowania wad płodów u kobiet, które z powodu cukrzycy przyjmowały w I trymestrze ciąży kandesartan [33]. Moretti i wsp. opublikowali w bieżącym roku pracę, w której wskazują, że stosowanie omawianych leków w I trymestrze ciąży prowadziło do częstszych poronień lub nieco mniejszej wagi urodzeniowej noworodków [34]. Prawie wszyscy autorzy uważają jednak, że inhibitory konwertazy angiotensyny i sartany nie powinny być stosowane w ciąży, a jeśli były stosowane w I trymestrze, powinny być natychmiast odstawione, ponieważ w późniejszych okresach ciąży ich stosowanie może być bardziej niebezpieczne. Aktualnie według standardów są bezwzględnie przeciwwskazane w ciąży.

Inhibitory konwertazy angiotensyny podawane u chorych ze skłonnością do obrzęku naczynioruchowego mogą wywołać groźny napad duszności. Dlatego u chorych z niedoborem inhibitora esterazy C1 oraz względnie u osób, które doświadczyły już takiego obrzęku, nie powinno się podawać tych leków.

Z dużą ostrożnością należy stosować inhibitory konwertazy angiotensyny i sartany u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek. Terapia tymi lekami zmniejsza białkomocz i zwalnia postęp przewlekłej niewydolnoś-
ci nerek. Należy jednak pamiętać, że leki te w pierwszym okresie stosowania nieznacznie pogarszają niedokrwistość towarzyszącą niewydolności nerek, a przede wszystkim prowadzić mogą do przejściowego zmniejszenia przesączania kłębuszkowego. Spadek przesączania kłębuszkowego do 30% wartości wyjściowej nie jest jednak przeciwwskazaniem do przerwania terapii. Przez cały okres terapii należy często kontrolować stężenie potasu w surowicy, ponieważ zahamowanie układu RAA u tych chorych prowadzi do hiperpotasemii. Przesączanie kłębuszkowe <30 ml/min oraz hiperpotasemia (u chorych nie dializowanych) są przeciwwskazaniami do stosowania tych leków.

Inhibitory konwertazy angiotensyny, sartany i inhibitory reniny istotnie wpływają na hemodynamikę nerki m.in. rozszerzając tętniczkę odprowadzającą z kłębuszka nerkowego. Powoduje to zmniejszenie ciśnienia filtracyjnego i spadek przesączania kłębuszkowego. U chorych z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub istotnym zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej nerki podanie tych leków może doprowadzić do niewydolności nerek. Dlatego wytyczne towarzystw naukowych przestrzegają przed stosowaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny, sartanów i inhibitorów reniny u chorych z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Doświadczenie kliniczne wskazuje natomiast, że można je stosunkowo bezpiecznie stosować u chorych z jednostronnym zwężeniem tętniczy nerkowej, monitorując okresowo przesączanie kłębuszkowe i ultrasonograficznie wielkość nerek [35].

Inhibitory reniny, podobnie jak inhibitory konwertazy angiotensyny, są przeciwwskazane u chorych z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych, zwężeniem tętnicy jedynej nerki oraz u kobiet w ciąży. Aliskieren jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią, dlatego nie powinien być stosowany u chorych z marskością wątroby.

Alfa-adrenolityki

Alfa-adrenolityki mogą nasilać niewydolność serca i rozpoznanie to stanowi względne przeciwwskazanie do ich stosowania [36].

Podsumowanie

Zamiast streszczenia powyższej pracy warto przytoczyć przeciwwskazania do stosowania leków hipotensyjnych zamieszczone w ostatnich wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego [1].

Przeciwwskazania bezwzględne dotyczą stosowania tiazydów u chorych z dną moczanową, beta-adrenolityków u chorych astmą oskrzelową, beta-adrenolityków i werapamilu lub diltiazemu u chorych z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia. Werapamil i diltiazem są przeciwwskazani także u chorych z niewydolnością serca i bradykardią poniżej 50 uderzeń ma minutę. Inhibitory konwertazy angiotensyny są bezwzględnie przeciwwskazane w ciąży, hiperkalemii powyżej 5 mmol/l, w obustronnym zwężeniu tętnic nerkowych, zwężeniu tętnicy jedynej nerki (także przeszczepionej) oraz w obrzęku naczynioruchowym w wywiadzie. Te same zastrzeżenia z wyjątkiem obrzęku naczynioruchowego dotyczą sartanów. Antagoniści aldosteronu są przeciwwskazani w niewydolności nerek, hiperkalemii powyżej 5 mmol/l oraz w ciąży. Do względnych przeciwwskazań według Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego należy podawanie diuretyków w zespole metabolicznym, przy nietolerancji glukozy, hiponatremii poniżej 130 mmol/l i w ciąży. Względne przeciwwskazania dla beta-adrenolityków stanowią: przewlekła obturacyjna choroba płuc, zespół metaboliczny, nietolerancja glukozy i choroby tętnic obwodowych. Do względnych przeciwwskazań według tych wytycznych należy również podawanie leków beta-adrenolitycznych u sportowców i osób fizycznie aktywnych. Należy unikać terapii antagonistami wapnia (pochodnymi dihydropirydyny) u chorych z nadciśnieniem tętniczym i tachykardią oraz niewydolnością serca. Werapamil natomiast nie powinien być stosowany u osób z uporczywymi zaparciami.