Ocena ryzyka powikłań zakrzepowych oparta na bezwzględnej różnicy agregacji płytek krwi budzi kontrowersje z uwagi na dużą międzyosobniczą zmienność wyjściowej agregacji (przed zastosowaniem inhibitora P2Y₁₂). Ocena taka może prowadzić do przeszacowania ryzyka u osób nieodpowiadających na klopidogrel w przypadku wyjściowo niskiej reaktywności płytek krwi lub niedoszacowania w przypadku pacjentów z wyjściowo wysoką reaktywnością trombocytów, u których uzyskano znamienną redukcję reaktywności płytek krwi. Sugeruje się, że ocena reaktywności trombocytów podczas terapii (on-treatment platelet reactivity) ma przewagę nad bezwzględną różnicą agregacji.²

Aktualnie proponuje się pomiar rezydualnej reaktywności płytek podczas leczenia inhibitorem P2Y₁₂ jako najlepszą metodę oceny odpowiedzi na leczenie.² Wykazano przykładowo, że wysoka rezydualna reaktywność trombocytów podczas leczenia (HPR – high on-treatment platelet reactivity) klopidogrelem występuje u 60% pacjentów z zakrzepicą w stencie.²

Częstość HPR

Częstość HPR podczas terapii klopidogrelem ocenia się na 5-44%. W przypadku stosowania prazugrelu HPR występuje u 2-9% pacjentów, a tykagreloru – u ok. 1,5%.³ Choroby i czynniki o działaniu prozakrzepowym i prozapalnym (np. cukrzyca) mogą wpływać na częstość nieadekwatnej odpowiedzi na leki przeciwzakrzepowe. Także postać choroby niedokrwiennej serca może mieć znaczenie dla otrzymywanych wyników. HPR częściej obserwuje się u chorych z OZW niż u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową.²

Zalecane metody oceny biologicznej funkcji trombocytów

W ostatniej dekadzie w pracach naukowych z zakresu leczenia przeciwzakrzepowego wykorzystywano rozmaite metody oceny czynności płytek krwi. Odmienna metodyka testów oceniających biologiczne funkcje trombocytów w różnych grupach badawczych, wynikająca m.in. z braku standaryzacji, progów odcięcia oraz ścisłej definicji badanych zjawisk, znacząco ograniczała powtarzalność wyników.

Obecnie stosowane metody oceny rezydualnej reaktywności płytek krwi (Multiplate Analyzer, VerifyNow, VASP-P) w dużej mierze przezwyciężyły opisane wyżej ograniczenia i na mocy konsensusu ekspertów z 2013 r. są zalecane do oceny odpowiedzi na leki przeciwpłytkowe.² Na podstawie oceny danych z badań klinicznych w przywołanym konsensusie zaproponowano także wartości punktów odcięcia dla powyższych metod, uwzględniając zarówno dolne granice, poniżej których rośnie ryzyko zdarzeń krwotocznych, jak i górne granice – ryzyka zdarzeń niedokrwiennych.²

Zmienność odpowiedzi na leki przeciwpłytkowe

Rycina 2. Podostra zakrzepica w stentach u pacjentki z implantowanym stentem uwalniającym substancję antyproliferacyjną do pnia lewej tętnicy wieńcowej, gałęzi przedniej zstępującej i gałęzi okalającej lewej tętnicy wieńcowej 4 dni przed zdarzeniem

Zarówno wysoka, jak i niska rezydualna reaktywność trombocytów (LPR – low on-treatment platelet reactivity) podczas terapii przeciwzakrzepowej mogą się łączyć ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń niepożądanych. Z uwagi na wieloletnie doświadczenie w stosowaniu klopidogrelu najwięcej doniesień literaturowych o związku reaktywności płytek krwi z wynikami klinicznymi leczenia dotyczy właśnie tego leku. Jak obecnie wiadomo, różnice osobnicze w reaktywności płytek krwi występują także podczas przyjmowania prazugrelu i tykagreloru.³ W porównaniu z klopidogrelem w przypadku tych leków częściej obserwuje się LPR, rzadziej zaś HPR. W metaanalizie 20 badań klinicznych Aradi i wsp. podają, że HPR podczas leczenia przeciwpłytkowego stanowi silny czynnik ryzyka zgonu, OZW i zakrzepicy w stencie.⁴ Zjawisko to jest niepokojące w przypadku pacjentów leczonych PCI. Wymagają oni bowiem terapii dwoma lekami przeciwpłytkowymi, aby osiągnąć akceptowalny, niski poziom ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych, szczególnie ryzyka zakrzepicy w stencie (ryc. 2). Z drugiej strony uważa się, że zbyt silna blokada biologicznej funkcji trombocytów, pożądana z punktu widzenia redukcji powikłań niedokrwiennych, może zwiększać ryzyko krwawień, a tym samym nie polepszać wyników leczenia.²

HPR u pacjentów leczonych PCI

Na podstawie wielu doniesień, obejmujących łącznie ponad 20 tys. pacjentów, uważa się HPR za niezależny czynnik ryzyka epizodów niedokrwiennych u chorych leczonych za pomocą PCI.² W prospektywnym wieloośrodkowym badaniu ADAPT-DES (Assessment of Dual Antiplatelet Therapy With Drug-Eluting Stents), do którego włączono ponad 8583 pacjentów, wykazano istotną zależność między HPR a zakrzepicą w stencie [iloraz szans (OR – odds ratio) 2,49; p = 0,001] oraz ponownym OZW (OR 1,42; p = 0,01). Jednocześnie u chorych z HPR znamiennie rzadziej występowały istotne krwawienia (OR 0,73; p = 0,002). Autorzy obserwowali związek HPR z częstością zdarzeń sercowo-naczyniowych w całej badanej grupie i u pacjentów z OZW. W badaniu nie wykazano zależności pomiędzy reaktywnością trombocytów a częstością zakrzepicy w stencie, zawału mięśnia sercowego czy istotnych klinicznie krwawień u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową.⁵

W innym badaniu Ahn i wsp. oceniali związek między rezydualną reaktywnością trombocytów a rocznymi wynikami leczenia pacjentów poddanych PCI.⁶ Wykazali znamiennie wyższą rezydualną reaktywność płytek krwi u chorych, u których wystąpiły niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe. Po stratyfikacji danych względem wskazań klinicznych do interwencji wieńcowej stwierdzono, że reaktywność płytek krwi nie miała istotnego znaczenia w przypadku pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, podczas gdy u chorych z OZW i HPR istotnie częściej występowały zdarzenia niedokrwienne (p <0,002).⁶ Podobne wyniki uzyskali inni badacze: obserwowano, że u pacjentów leczonych interwencyjnie w przebiegu OZW, a nie elektywnie z powodu stabilnej choroby wieńcowej, HPR istotnie koreluje z częstością zdarzeń niepożądanych.

LPR u pacjentów leczonych PCI

Poważnym problemem u chorych leczonych przeciwpłytkowo są krwawienia. Sibbing i wsp. wykazali, że wśród pacjentów po PCI przyjmujących klopidogrel duże krwawienia występują znamiennie częściej u tych z LPR.⁷ Cuisset i wsp. notowali częstsze krwawienia u chorych z NSTEMI i LPR.⁸ Tsukahara i wsp. zaobserwowali, że wśród pacjentów poddanych PCI najlepsze wyniki leczenia osiągano u tych z wartością rezydualnej reaktywności trombocytów w zakresie drugiego i trzeciego kwartyla; chorzy z górnego kwartyla byli obarczeni zwiększonym ryzykiem powikłań niedokrwiennych, a chorzy z dolnego kwartyla – zwiększonym ryzykiem powikłań krwotocznych.⁹

Parodi i wsp. oceniali związek rezydualnej reaktywności trombocytów podczas terapii prazugrelem z częstością krwawień u 298 pacjentów leczonych za pomocą PCI (67% OZW). Kolejno: duże, małe i minimalne krwawienia wystąpiły u 2,7%, 4,7% i 15,1% pacjentów. Badacze wykazali, że LPR i płeć żeńska są niezależnymi czynnikami ryzyka epizodów krwotocznych (p = 0,001; p = 0,029).¹⁰

Rezydualna reaktywność płytek krwi – okno terapeutyczne

Obecnie rozważa się możliwość istnienia tzw. okna terapeutycznego, czyli optymalnego przedziału rezydualnej reaktywności płytek krwi z niskim ryzykiem epizodów niedokrwiennych i krwotocznych.² We wspomnianym wyżej badaniu Sibbing i wsp. wykazali, że liczba epizodów niedokrwiennych i krwotocznych istotnie wzrasta po przekroczeniu pewnych granic.⁷ Wykres krzywej zależności wszystkich zdarzeń niepożądanych od reaktywności płytek krwi przyjął kształt litery „J”, z najmniejszą liczbą epizodów w przypadku pośrednich wartości reaktywności trombocytów (MPR – medium on-treatment platelet reactivity).⁷ W badaniu ARMYDA-PROVE (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty-Platelet Reactivity for Outcome Validation Effort) chorych podzielono na trzy grupy, przyjmując za podstawę wynik agregacji. Były to grupy: HPR, MPR i LPR. Częstość zdarzeń niepożądanych w grupie LPR wynosiła 14,1%, MPR – 7,8%, HPR – 15,4%. Częstość epizodów w grupie MPR była istotnie niższa niż w grupie HPR (p = 0,005) oraz LPR (p = 0,025).¹¹