Podstawowymi metodami monitorowania pacjentów poddawanych terapii z zastosowaniem antracyklin, cyklofosfamidu, trastuzumabu (przeciwciało anty-HER2), taksanów i TKIs są kontrola występowania objawów HF oraz ocena LVEF zgodnie z zaleceniami towarzystw naukowych (tab. 2)^2,5. Według konsensusu ekspertów European Society of Cardiology (ESC) z 2016 roku kardiotoksyczność rozpoznawana jest w przypadku zmniejszenia LVEF o >10% i poniżej dolnej granicy normy². W dużym prospektywnym badaniu⁶, przeprowadzonym w grupie 2625 osób leczonych antracyklinami, ścisła kontrola echokardiograficzna umożliwiła rozpoznanie niemal wszystkich (98%) przypadków kardiotoksyczności w pierwszych 12 miesiącach leczenia. W tym badaniu predyktorem kardiotoksyczności, obok całkowitej dawki antracykliny, była wartość LVEF po zakończeniu leczenia (HR 1,37). Dlatego w naszym ośrodku dążymy do tego, aby badanie echokardiograficzne było wykonywane przed rozpoczęciem chemioterapii z antracyklinami i po miesiącu od jej zakończenia, a następnie po 6 i 12 miesiącach, co jest zgodne z zaleceniami American Society of Echocardiography (ASE)⁵. Należy podkreślić, że obniżenie LVEF po antracyklinach może wystąpić po wielu latach, z czego wynika konieczność długoterminowej kontroli tak leczonych chorych. Nawet osoby bez czynników ryzyka CVD i zmian LVEF w pierwszych badaniach kontrolnych powinny być kontrolowane raz w roku pod kątem występowania objawów, a przy podejrzeniu CVD – kierowane na badanie echokardiograficzne.

Od dawna zgłaszane są jednak zastrzeżenia, że obniżenie LVEF stanowi późny objaw kardiotoksyczności. Ponadto ograniczeniem przydatności oceny LVEF jest jej duża zmienność (nawet >10%) w badaniach wykonywanych przez różnych badaczy. Natomiast wykrycie subtelnych zmian funkcji LV, jeszcze przed uchwyceniem tego metodami konwencjonalnej echokardiografii, umożliwia analiza globalnego podłużnego odkształcenia LV (GLS – global longitudinal strain) techniką śledzenia markerów akustycznych (STE – speckle tracking echocardiography). Ocenę GLS cechuje wysoka i porównywalna czułość i specyficzność oraz mała zmienność wyników w pomiarach wykonywanych przez tego samego lub różnych badaczy. U pacjentów po przeszczepieniu szpiku z powodu białaczki lub chłoniaka Hodgkina⁷ oraz u chorych z rakiem piersi leczonych antracykliną i trastuzumabem⁸ wczesne zmiany GLS prognozowały obniżenie LVEF po 12 miesiącach. W opinii ekspertów ESC z 2016 roku² zmniejszenie względnej wartości GLS o >15% w stosunku do wartości początkowej może sugerować wczesną kardiotoksyczność, brakuje jednak jednoznacznych zaleceń na temat włączania leczenia kardioprotekcyjnego w takiej sytuacji. Na pewno nie należy wówczas odstawiać, czasowo przerywać leczenia ani zmniejszać dawki leku onkologicznego. Zalecane jest wykonanie kontrolnego badania echokardiograficznego po 2-3 tygodniach. Do czasu uzyskania wyników z randomizowanych badań klinicznych na ten temat^4,9 decyzja dotycząca prewencyjnego zastosowania ACEI/ARB i/lub ß-adrenolityku w takiej sytuacji powinna być podejmowana indywidualnie, na podstawie analizy profilu kardiologicznego chorego oraz rodzaju stosowanego leczenia onkologicznego.

W razie wątpliwości w ocenie funkcji LV przydatne może być wykonanie echokardiografii trójwymiarowej (3D) lub rezonansu magnetycznego serca (MR). Istotnym ograniczeniem tych badań są ich dostępność i koszt (zwłaszcza MR). To powoduje, że MR wykonywany jest głównie wtedy, gdy od jego wyniku zależy decyzja o zaprzestaniu leczenia onkologicznego i u pacjentów, u których ocena LVEF w badaniu echokardiograficznym jest utrudniona.

Ważną rolę w wykrywaniu wczesnej kardiotoksyczności przypisuje się biomarkerom sercowym, ale obecnie nie zaleca się badania w tym celu stężenia peptydów natriuretycznych (BNP lub NT-proBNP). Duża zmienność ich stężenia w czasie ogranicza w praktyce przydatność takiej oceny mimo wysokiej wartości predykcyjnej wyniku ujemnego.

Natomiast obiecującą metodą szybkiego wykrywania wczesnej kardiotoksyczności jest oznaczanie stężenia troponin, będące złotym standardem w diagnostyce uszkodzenia mięśnia sercowego. W badaniach z zakresu kardioonkologii oceniano przede wszystkim stężenie troponiny typu I (cTnI). W największym badaniu na ten temat, obejmującym 703 chorych poddawanych chemioterapii w wysokich dawkach¹⁰, pacjenci byli kwalifikowani do jednej z trzech grup, w zależności od tego, czy wzrost stężenia cTnI nastąpił wcześnie (w czasie 72 godzin), czy późno (po miesiącu) od zakończenia chemioterapii. Stwierdzono korelację między wzrostem stężenia cTnI i maksymalnym obniżeniem LVEF (0,78-0,92), a także wysoką wartość predykcyjną dodatniego (84%) i ujemnego (99%) wyniku cTnI. U 495 chorych z ujemnym wynikiem w obu pomiarach nie stwierdzono istotnych zmian LVEF, a częstość incydentów sercowych wynosiła 1%. Natomiast w grupie 63 chorych z dodatnim wynikiem cTnI w obu oznaczeniach częstość tych incydentów wynosiła 84%, a u osób z dodatnim tylko wczesnym wynikiem cTnI – 37% (p <0,001).

Obecnie wskazuje się na przydatność monitorowania stężenia troponin w czasie leczenia antracyklinami, trastuzumabem, inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych (ICI – immune checkpoint inhibitor) oraz jeżeli podejrzewany jest ostry zespół wieńcowy³. Ponadto wykazano wysoką wartość predykcyjną jednoczesnej oceny cTnI i GLS. Jeśli oba wyniki są nieprawidłowe, specyficzność takiej oceny w przewidywaniu spadku LVEF w dalszej obserwacji wzrasta z 73 do 93%. Natomiast w przypadku prawidłowych obu wyników ujemna wartość predykcyjna takiego wyniku jest wysoka i wynosi 91%¹¹.

Według ASE⁵ u chorych leczonych antracyklinami zaleca się ocenę stężenia troponin oraz LVEF i GLS przed rozpoczęciem leczenia oraz po 1 i 6 miesiącach od podania doksorubicyny w łącznej dawce <240 mg/m² (lub ekwiwalentu tej dawki w przypadku innej antracykliny). Badania te powinny być powtarzane przed podaniem każdej kolejnej dawki 50 mg/m². W przypadku obniżenia LVEF <53%, GLS o >15% lub wzrostu stężenia troponin chory powinien być skierowany do kardiologa.

Wykonanie tych samych badań jest zalecane także przed pierwszym podaniem trastuzumabu oraz co 3 miesiące w czasie jego stosowania⁵.

Podobnie jak w przypadku bezobjawowego obniżenia GLS stwierdzenie wzrostu stężenia troponin nie implikuje zmian postępowania onkologicznego. Decyzja dotycząca zastosowania leczenia kardioprotekcyjnego (ACEI/ARB, ß-adrenolityk) jest podejmowana indywidualnie u każdego chorego.

Leczenie kardioprotekcyjne

Ryzyko wystąpienia bezobjawowej i objawowej LVD u pacjentów leczonych antracyklinami może zmniejszać stosowanie deksrazoksanu (lek chelatujący jony żelaza, co może ograniczać uszkodzenie kardiomiocytów przez wolnorodnikowy stres oksydacyjny), liposomalna doksorubicyna lub przedłużone wlewy antracyklin obniżające ich szczytowe stężenie w surowicy. Metody te są jednak rzadko stosowane w praktyce ze względu ograniczone wskazania (deksrazoksan) lub wysoki koszt.

Natomiast stosowanie innych potencjalnie kardioprotekcyjnych środków, takich jak koenzym Q, karnityna, N-acetylocysteina, witaminy antyoksydacyjne A i E, deferoksamina lub kwas wersenowy (EDTA) chelatujący jony żelaza, było oceniane w badaniach eksperymentalnych i małych grupach chorych, ale obiecujące wstępne wyniki wymagają potwierdzenia w dużych badaniach klinicznych.

W ramach prewencji pierwotnej u chorych z grupy dużego ryzyka onkolodzy mogą rozważyć zastosowanie mniej kardiotoksycznego leczenia o podobnej skuteczności przeciwnowotworowej.

Prewencja kardiotoksyczności – niewydolności serca i bezobjawowego obniżenia LVEF

Wystąpienie objawów HF w czasie stosowania leczenia onkologicznego lub stwierdzenie bezobjawowego obniżenia LVEF, spełniającego kryteria rozpoznania kardiotoksyczności (tab. 2), jest wskazaniem do zastosowania ACEI lub ARB, samych lub w połączeniu z ß-adrenolitykiem zgodnie z wytycznymi leczenia HF.

Należy jednak być świadomym pewnych ograniczeń badań dotyczących tej kwestii w populacjach onkologicznych. W różnych badaniach stosowano bowiem różne kryteria przy włączaniu takiego leczenia, liczebność badanych grup często była niewielka, a okres obserwacji stosunkowo krótki (najczęściej 6, rzadko 12 miesięcy lub dłużej). Wreszcie u pacjentów poddawanych chemioterapii trudno osiągnąć dawki leków rekomendowane w wytycznych dotyczących HF. Badania prowadzono przede wszystkim u chorych leczonych antracyklinami z powodu raka piersi lub chłoniaków. Cardinale i wsp.⁶ wśród 226 pacjentów, u których odnotowano kardiotoksyczny wpływ antracyklin i zastosowano enalapryl lub enalapryl z ß-adrenolitykiem, w czasie 5-letniej obserwacji u 11% odnotowali całkowity powrót LVEF do wartości wyjściowej, u 18% parametr ten nie poprawił się, a u pozostałych osób stwierdzono częściową poprawę (wzrost o 5% i >50%, ale nie do wartości wyjściowej). W innym badaniu wskazywano, że normalizacja funkcji LV po zastosowaniu enalaprylu i karwedilolu nastąpiła tylko u tych osób, u których włączono je w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii¹². Wskazuje to na możliwość poprawy funkcji LV mimo niewątpliwej kardiotoksyczności antracyklin, konieczne jest jednak wczesne rozpoznawanie obniżenia LVEF w celu szybkiego włączenia właściwego leczenia.

Natomiast nadal istotną kwestią pozostaje pytanie, jak długo należy stosować takie leczenie po normalizacji LVEF i w jakim stopniu zapobiega to wystąpieniu HF wiele lat po wyleczeniu nowotworu.

Prewencja pierwotna z zastosowaniem ß-adrenolityków, ACEI lub ARB

Jak dotąd nie ustalono, jaka jest optymalna strategia zapobiegania kardiotoksyczności. Czy powinna to być per se prewencja pierwotna, czyli stosowanie ß-adrenolityku i/lub ACEI/ARB u wszystkich chorych kwalifikowanych do potencjalnie kardiotoksycznego leczenia onkologicznego? Czy raczej takie leczenie należy wdrażać jedynie u pacjentów wykazujących cechy wczesnej kardiotoksyczności w postaci wzrostu stężenia troponin lub spadku GLS w badaniu echokardiograficznym, czyli dopiero w ramach prewencji wtórnej?

W retrospektywnym badaniu, które objęło 106 chorych z rakiem piersi leczonych antracyklinami i/lub trastuzumabem, wykazano, że kontynuowanie stosowania ß-adrenolityków przez cały okres terapii onkologicznej wiązało się ze zmniejszeniem częstości HF w czasie 5-letniej obserwacji.