Krwawienie

Pacjenci z niedokrwistością są bardziej narażeni na krwawienie. W zbiorczym badaniu dotyczącym 2 dużych badań klinicznych poświęconych OZW: ACUITY (Acute Ca-
theterization and Urgent Intervention Triage) oraz HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcome with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction), obejmującym 16 318 pacjentów, stwierdzono, że wyjściowa niedokrwistość jest silnym czynnikiem prognostycznym poważnego krwawienia w ciągu 30 dni od zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG – coronary artery bypass grafting) (HR 2,37, 95% CI 2,04-2,76, p <0,001)²⁵. W metaanalizie obejmującej 4 badania oceniające częstość występowania odległych wyników po PCI stwierdzono, że niedokrwistość jest związana z większą częstością występowania krwawień (OR 2,89, 95% CI 1,68-4,98, p <0,001)²⁶. Związek między niedokrwistością a zwiększonym ryzykiem krwawienia ma znaczenie, ponieważ to ostatnie samo w sobie jest również silnym predyktorem śmiertelności po PCI²⁷. Mehran i wsp. stwierdzili, że wystąpienie dużego krwawienia wg skali TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) lub niewielkiego krwawienia wg skali TIMI z transfuzją lub bez transfuzji w ciągu 30 dni od PCI jest związane ze znaczącym wzrostem śmiertelności (odpowiednio: HR 4,89, 95% CI 3,61-6,63, p <0,001; HR 2,73, 95% CI 1,67-4,45, p <0,001; HR 1,66, 95% CI 1,09-2,50, p = 0,017)²⁸.

Ryzyko krwawienia po OZW może być ściśle skorelowane z rodzajem inhibitorów receptora P2Y₁₂ stosowanych w ramach podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT – dual antiplatelet therapy). Wytyczne międzynarodowe zalecają tikagrelor lub prasugrel zamiast klopidogrelu, przy braku przeciwwskazań takich jak nadmierne ryzyko krwawienia, co często dotyczy pacjentów z niedokrwistością^29,30. Oba leki wiążą się ze znaczącą redukcją zdarzeń niedokrwiennych i ogólną poprawą wyników, kosztem zwiększonego ryzyka krwawienia w porównaniu z klopidogrelem^6,7. Dostępne dane dotyczące stosowania inhibitorów P2Y₁₂ u pacjentów z niedokrwistością, zwłaszcza w najcięższej postaci, są skąpe, ponieważ tacy chorzy zwykle nie są włączani do badań randomizowanych lub dużych rejestrów.

W dużym międzynarodowym rejestrze ADAPT-DES (Assessment of Dual Antiplatelet Therapy With Drug-Eluting Stents) ryzyko wysokiej reaktywności płytek krwi podczas leczenia klopidogrelem było dwukrotnie większe u pacjentów z niedokrwistością w porównaniu z pacjentami bez niedokrwistości³¹. Spójne wyniki uzyskano w mniejszym rejestrze obejmującym chorych z niedokrwistością leczonych tikagrelorem lub prasugrelem³². W rejestrze RENAMI (REgistry of New Antiplatelets in patients with Myocardial Infarction), obejmującym pacjentów leczonych tikagrelorem lub prasugrelem po hospitalizacji z powodu OZW, częstość występowania poważnych krwawień (BARC 3-5) była istotnie zwiększona u pacjentów z niedokrwistością (5,4%), w porównaniu z tymi bez niedokrwistości (1,5%, p = 0,001)³³. Warto zauważyć, że inhibitory pompy protonowej powinny być przepisywane w połączeniu z DAPT pacjentom z wysokim ryzykiem krwawienia, szczególnie w sytuacji wcześniejszego krwotoku z przewodu pokarmowego^29,30.

Niewydolność serca

Związek między przewlekłą niedokrwistością a niewydolnością serca został dobrze scharakteryzowany²³. Archbold i wsp. wykazali w kohorcie 2310 pacjentów, że częstość występowania niewydolności lewej komory w szpitalu jest odwrotnie proporcjonalna do wyjściowego stężenia Hb, konsekwentnie w całym spektrum OZW³⁴. Sabatine i wsp. opisali również wyższy odsetek niewydolności serca w ciągu 30 dni od OZW wśród pacjentów z niższym stężeniem Hb³⁵. Wreszcie w innej kohorcie 5737 pacjentów z medianą obserwacji 47 miesięcy po OZW wykazano, że stężenie Hb jest skorelowane z rozwojem niewydolności serca³⁶.

Postępowanie w niedokrwistości w przebiegu ostrego zespołu wieńcowego

Transfuzja krwi

Transfuzja czerwonych krwinek pozostaje najszybszym sposobem przywrócenia Hb do wyższych poziomów. Jednak w coraz większej liczbie badań donoszono o potencjalnych działaniach niepożądanych³⁷, chociaż ocena wpływu transfuzji krwi jest tym bardziej złożona, że w przebiegu OZW koreluje silnie z występowaniem krwawienia, głównego czynnika ryzyka śmiertelności³⁸. Niemniej procedura ta może powodować reakcje transfuzyjne, ostre uszkodzenie płuc, przeciążenie krążenia i związaną z transfuzją immunomodulację³⁷. Może również paradoksalnie skutkować upośledzeniem dostarczania tlenu ze względu na wpływ magazynowania na czerwone krwinki: zmniejszenie odkształcalności, zmiany kształtu oraz zmianę metabolizmu tlenku azotu, który reguluje miejscowe rozszerzenie naczyń³⁷. Transfuzja produktów krwiopochodnych może mieć działanie prozakrzepowe, pośredniczone przez uwalnianie CD40L, inhibitora aktywatora plazminogenu 1, difosforanu adenozyny i zwiększoną reaktywność płytek³⁹.

W ramach amerykańskiego rejestru CathPCI, do którego włączono 1 756 864 pacjentów poddawanych PCI z powodu OZW, wykazano, że transfuzja krwi jest silnie związana z ostrym uszkodzeniem nerek, niezależnie od wyjściowego stężenia Hb i tego, czy wystąpiło u nich krwawienie⁴⁰. W jednej z najobszerniejszych dotychczas metaanaliz, obejmującej 19 badań i 2 258 711 pacjentów, wykazano, że transfuzja krwi w przypadku PCI jest niezależnie związana ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności i poważnymi niepożądanymi zdarzeniami sercowymi⁴¹. Co ciekawe, wyniki te utrzymały się po uwzględnieniu wyjściowego hematokrytu, niedokrwistości i krwawienia⁴¹.

Pomimo tych ograniczeń stosunek ryzyka do korzyści w przeważającej mierze przechyla się na korzyść transfuzji krwi w ostrym stanie (z objawową niedokrwistością i/lub niestabilnością hemodynamiczną pacjenta). Jednak optymalny próg transfuzji krwi, gdy niedokrwistość nie zagraża życiu, jest nadal przedmiotem dyskusji, z istotnymi różnicami w zależności od ośrodka⁴². Istnieją 2 główne strategie w tym zakresie: konserwatywna, w której stężenie Hb od 7 do 8 g/dl stosuje się jako wskazanie do transfuzji krwi, oraz liberalna, w której za wskazanie do tej procedury uznaje się stężenie Hb od 9 do 10 g/dl. Badania obserwacyjne wykazały ogólną zgodność, że transfuzje czerwonych krwinek przy stężeniu Hb przekraczającym 10 g/dl wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zgonu, chociaż pozostaje niejasne, czy efekt ten jest następstwem samej procedury, czy wynika z błędu wskazań⁴³.

W 2 małych pilotażowych badaniach z randomizacją porównano 2 strategie (konserwatywna vs liberalna) u pacjentów z OZW: badanie pilotażowe MINT (Myocardial Ischemia and Transfusion)⁴⁴ oraz CRIT (Conservative Versus Liberal Red Cell Transfusion in Acute Coronary Myocardial Infarction)⁴⁵ z kontrastowymi wynikami. W badaniu pilotażowym CRIT 45 pacjentów z OZW i poziomem hematokrytu 30% lub mniej zostało losowo przydzielonych do grupy liberalnej (n = 21; transfuzja krwi przy hematokrycie poniżej 30% w celu utrzymania hematokrytu między 30 a 33%) lub konserwatywnej (n = 24; transfuzja krwi przy hematokrycie poniżej 24%, w celu utrzymania hematokrytu między 24 a 27%). Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmujący zgon wewnątrzszpitalny, nawrót zawału mięśnia sercowego, wystąpienie de novo lub nasilenie zastoinowej niewydolności serca stwierdzono u 8 pacjentów w ramieniu liberalnym i 3 w ramieniu konserwatywnym (38% vs 13%, p = 0,046)⁴⁵. Natomiast w przypadku pilotażowego badania MINT 110 pacjentów z OZW lub stabilną dusznicą bolesną poddawanych cewnikowaniu serca i ze stężeniem Hb poniżej 10 g/dl zostało losowo przydzielonych do strategii liberalnej (n = 55; transfuzja krwi w celu podniesienia stężenia Hb powyżej 10 g/dl) i konserwatywnej (n = 55; transfuzja krwi w celu podniesienia stężenia Hb powyżej 8 g/dl). Pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon, zawał mięśnia sercowego lub nieplanowana rewaskularyzacja 30 dni po randomizacji) wystąpił u 6 pacjentów (10,9%) w grupie liberalnej i 14 (25,5%) w grupie konserwatywnej (p = 0,054). Zgon po 30 dniach był rzadszy w grupie liberalnej (1,8%) w porównaniu z grupą konserwatywną (13,0%, p = 0,032)⁴⁴.

W 2016 r. Amerykańskie Stowarzyszenie Banków Krwi zaleciło restrykcyjny próg transfuzji krwinek czerwonych (stężenie Hb poniżej 8 g/dl) u hospitalizowanych pacjentów stabilnych hemodynamicznie z istniejącym wcześniej schorzeniem sercowo-naczyniowym⁴⁶. Z powodu niewystarczających dowodów zalecenia te nie dotyczą pacjentów z OZW.

Alternatywne podejścia względem transfuzji krwi

Dożylna suplementacja żelaza prowadzi do poprawy jakości życia i tolerancji wysiłku u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i niedoborem żelaza⁴⁷, chociaż wiąże się również z działaniami niepożądanymi, takimi jak zwiększone ryzyko infekcji⁴⁸. Ostatnio oceniono zastosowanie środków stymulujących erytropoetynę, takich jak darbepoetyna α, w przypadku skurczowej niewydolności serca i niedokrwistości łagodnej do umiarkowanej. Jej stosowanie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych bez istotnych różnic w zakresie zgonów z jakiejkolwiek przyczyny lub hospitalizacji z powodu pogorszenia niewydolności serca⁴⁹. W badaniu REVEAL (Reduction of Infarct Expansion and Ventricular Remodeling with Erythropoetin After Large Myocardial Infarction) podanie pojedynczej dożylnej dawki epoetyny α pacjentowi z OZW poddawanemu PCI wiązało się ze znacznym wzrostem ryzyka zgonu, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub zakrzepicy w stencie (4,0% vs brak, p = 0,04), bez zmniejszenia rozmiaru zawału⁵⁰.

Prewencja krwawień

Zapobieganie ostrym krwawieniom w przebiegu OZW może stanowić skuteczny sposób zapobiegania niedokrwistości szpitalnej lub zaostrzeniu niedokrwistości wyjściowej. W związku z tym uogólnienie promieniowego dostępu naczyniowego u pacjentów poddawanych PCI wiąże się ze znacznym zmniejszeniem częstości krwawień, konieczności transfuzji krwi i ogólnej śmiertelności⁵¹. W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną stosowanie enoksaparyny lub biwalirudyny ma związek ze zmniejszeniem liczby poważnych krwawień⁵², chociaż kwestia optymalnego leczenia przeciwzakrzepowego OZW pozostaje przedmiotem dyskusji.

W badaniu HORIZONS-AMI randomizowano 3602 pacjentów z OZW poddawanych PCI do leczenia heparyną z inhibitorem glikoproteiny IIb/IIIa lub do leczenia samą biwalirudyną⁵³. Leczenie biwalirudyną wiązało się ze znaczącym zmniejszeniem 30-dniowego odsetka zdarzeń niepożądanych ze względu na niższy odsetek poważnych krwawień (RR 0,60, 95% CI 0,46-0,77, p <0,001)⁵³. Konsekwentnie podanaliza z badania (MATRIX – Minimizing Adverse Hemorrhagic Events by Transradial Access Site and Systemic Implementation of Angiox), oceniającego 7213 pacjentów z OZW randomizowanych do leczenia heparyną niefrakcjonowaną lub biwalirudyną, wykazała mniejszą częstość poważnych krwawień (definiowanych jako BARC 3 lub 5) w ciągu 30 dni od PCI z biwalirudyną⁵⁴. Częstość występowania poważnych krwawień wynosiła 2,5% dla biwalirudyny w porównaniu z 1,4% dla leczenia heparyną niefrakcjonowaną (RR 0,55, 95% CI 0,39-0,78, p <0,001)⁵⁴. Biwalirudyna mogłaby zatem stanowić interesującą alternatywę terapeutyczną dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów poddawanych pierwotnej PCI z powodu OZW z niedokrwistością. Niezbędne są szczegółowe badania oceniające tę hipotezę.

Opracowano kilka punktacji ryzyka, aby zidentyfikować pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia i pomóc zindywidualizować czas trwania DAPT. Skalę krwawienia PARIS (Patterns of Non-Adherence to Anti-Platelet Regimens in Stented Patients) uzyskano z rejestru o tej samej nazwie obejmującego pacjentów poddawanych PCI i implantacji stentu oraz wypisywanych z zaleceniem DAPT lub potrójnej terapii, jeśli pacjent miał wskazania do doustnych leków przeciwzakrzepowych¹². Częstość występowania OZW w tym rejestrze wyniosła 37,8%, natomiast 15,6% chorych miało niedokrwistość przy przyjęciu¹². W wieloczynnikowym modelu regresji Coxa niedokrwistość była silnie związana z ryzykiem wystąpienia poważnych krwawień BARC 3 lub 5 (HR 2,72, 95% CI 1,83-4,04, p <0,001) w czasie 2 lat obserwacji¹².

Podobnie wyniki uzyskane w badaniu PRECISE-DAPT (Predicting Bleeding Complications in Patients Undergoing Stent Implantation and Subsequent Dual Antiplatelet Therapy), przeprowadzonym wśród 14 963 pacjentów poddawanych PCI i implantacji stentu, pozwoliły stworzyć skalę o tej samej nazwie, w skład której wchodzi stężenie Hb w punkcie wyjściowym. Parametr ten był niezależnym czynnikiem prognostycznym dwuletniego ryzyka zakrzepicy w zawale mięśnia sercowego, dużego lub małego krwawienia (HR 0,67, 95% CI 0,53-0,84 dla każdego wzrostu o 1 g/dl, p <0,001)⁵⁵.