Dostęp Otwarty

Gastroenterologia

Ostrożnie z antybiotykami

O skutecznej terapii i lekach, które stanowią ryzyko zakażenia Cl. difficile, z prof. dr. hab. med. Tomaszem Machem, kierownikiem Oddziału Klinicznego Gastroenterologii i Hepatologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, rozmawia lek. Paweł Traczewski

MT: Clostridium difficile to narastający problem kliniczny. Z czego wynika wzrost częstości zakażeń w ostatnich latach?

Small tomasz machx opt

prof. dr hab. med. Tomasz Mach


Prof. Tomasz Mach:
Bakteria beztlenowa Clostridium difficile (Cl. difficile) jest główną przyczyną biegunki wywołanej antybiotykoterapią, ważnym patogenem zakażeń wewnątrzszpitalnych. Zakażenie wywołane Cl. difficile pojawia się u 15-20 proc. chorych przebywających w szpitalach lub w domach opieki i leczonych antybiotykami. Po połknięciu form przetrwalnikowych, tzw. sporów, bakteria kolonizuje jelito grube. W sprzyjających warunkach ulega aktywacji i wydziela toksyny, które wywołują objawy chorobowe.

W ostatnich latach wzrosła zapadalność na zakażenie Cl. difficile i jej powikłania, szczególnie u osób w wieku podeszłym. Zwiększa się także częstość zakażeń u osób dotąd zdrowych, bez kontaktu z opieką medyczną. Liczba zakażeń w Polsce, także ciężkich, kończących się zgonem pacjenta nie jest znana. W wielu krajach Europy nie prowadzi się rejestru czynników etiologicznych biegunek czy zgonów na biegunkę. Wzrost częstości tej infekcji wynika z łatwego rozprzestrzeniania się bakterii, powszechnego stosowania antybiotyków, częstych hospitalizacji chorych w podeszłym wieku z obniżoną odpornością i leczonych antybiotykami, braku możliwości izolacji zakażonych na wielu oddziałach, a także szybkiego rozprzestrzeniania się wysoce toksycznego szczepu Cl. difficile NAP1/BI/027, który wywołuje ciężkie zakażenie i jest lekooporny.


MT: Które antybiotyki są najbezpieczniejsze?


T.M.:
Każdy antybiotyk może wywołać zakażenie Cl. difficile, jednakże ryzyko infekcji jest zróżnicowane w zależności od leku. Umiarkowane istnieje u leczonych makrolidami, kotrimoksazolem, karbapenemami, amoksycyliną, ampicyliną, piperacyliną/tazobaktamem, tygecykliną, niskie po stosowaniu: cefalosporyn I generacji, aminoglikozydów, ryfampicyny, metronidazolu, wankomycyny, tetracyklin, penicyliny i kloksacyliny.


MT: Jaki jest obraz kliniczny zakażenia?


T.M.:
Zakażenie Cl. difficile podejrzewamy, gdy pacjent ma biegunkę z trzema płynnymi stolcami na dobę, najczęściej podczas antybiotykoterapii (5.-10. dzień leczenia) lub po niej. 90-95 proc. chorych informuje o leczeniu antybiotykami w okresie jednego-ośmiu tygodni przed wystąpieniem biegunki. Biegunka może wystąpić do dwóch miesięcy od zakończenia antybiotykoterapii. Innymi objawami są bóle brzucha, nudności, gorączka, utrata apetytu.

Wyróżnia się kilka postaci klinicznych zakażenia: łagodną, ciężką, ciężką z powikłaniami i nawroty. W postaci łagodnej występuje kilka płynnych stolców dziennie zwykle przez kilka dni. Postać ciężka przebiega z objawami zapalenia jelita grubego, podwyższoną leukocytozą (ponad 15 000/μl), obniżonym stężeniem albumin w surowicy, często z bólami brzucha. Najcięższy przebieg zakażenia z powikłaniami występuje u ok. 3 proc. chorych. Objawami są: obniżone ciśnienie tętnicze, gorączka powyżej 38,5°C, leukocytoza powyżej 35 000/μl lub poniżej 2000/μl, hipoalbuminemia, zaburzenia wodno-elektrolitowe, kwasica metaboliczna, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy. W badaniu endoskopowym obecne są złuszczające się tarczki błony śluzowej jelita grubego (stąd nazwa rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego), w tomografii komputerowej zgrubienie zapalne ściany okrężnicy. Mogą wystąpić powikłania, jak perforacja, niedrożność, toksyczne rozdęcie jelita grubego, a śmiertelność tych chorych sięga 6 proc., zaś u zakażonych szczepem NAP1/B1/027 ponad 15 proc. Cechy świadczące o ciężkości zakażenia, jak np. podwyższona leukocytoza, spadek ciśnienia tętniczego, niewydolność nerek, można uznać za objawy alarmowe. Cl. difficile charakteryzuje się nawrotami objawów u 12-24 proc. chorych. Nawroty biegunki występują w okresie od kilku dni do ośmiu tygodni po skutecznym jej wcześniejszym wyleczeniu.

Ważne informacje

Cl. difficile jest bakterią beztlenową kolonizującą jelito grube. W Polsce nosicielami jest ok. 3 proc. dorosłych (w innych krajach 5-15 proc.), ok. 70 proc. noworodków i ok. 30 proc. hospitalizowanych.

Zmiana mikroflory jelitowej pod wpływem antybiotyków powoduje aktywację bakterii z wydzielaniem egzotoksyn A i B, które powodują rozwój biegunki i innych objawów.

Ciężkie zachorowania może wywołać hiperwirulentny szczep Cl. difficile NAP1/B1/027, którego wykrycie wymaga specjalnych technik PCR. Toksyny uszkadzają komórki nabłonka jelitowego i pobudzają wydzielanie wielu czynników indukujących zapalenie.

MT: Co należy uwzględnić w procesie diagnostycznym?


T.M.:
Badania diagnostyczne polegają na wykrywaniu w stolcu biegunkowym antygenu bakterii GDH i toksyn A i B Cl. difficile. W praktyce laboratoria mikrobiologiczne wykonują badanie antygenu Cl. difficile GDH (dehydrogenaza glutaminianowa) metodą ELISA i gdy test jest dodatni (obecne bakterie w stolcu), wykonywany jest test ELISA dla potwierdzenia obecności toksyn A i B świadczących o aktywnym zakażeniu (stosunkowo niska czułość, ok. 75 proc.). W razie wątpliwości, gdy nadal zachodzi podejrzenie zakażenia, wykonuje się badanie molekularne metodą PCR genów toksyn A i B – test dodatni potwierdza zakażenie.

Zasady postępowania diagnostycznego w zakażeniu Cl. difficile opracowały towarzystwa naukowe i zostały upowszechnione w szeregu publikacji. Należy dodać, że hodowla bakterii produkującej toksyny uważana była za złoty standard diagnostyczny, jednak obecnie nie jest stosowana w praktyce ze względu na trudności techniczne i wolny wzrost bakterii.

Po zakończeniu leczenia toksyny bakteryjne mogą być obecne w stolcu przez kilka tygodni, dlatego nie zaleca się powtarzania badań po skutecznej terapii. Potwierdzeniem jej skuteczności jest ustąpienie biegunki. Powtórne badanie należy wykonać tylko w nawrocie zakażenia.

Nie ma zaleceń, aby wykonywać diagnostykę Cl. difficile u wszystkich osób, z którymi kontaktował się pacjent, w tym u najbliższej rodziny. Potwierdzenie obecności bakterii u bezobjawowego nosiciela nie jest bowiem wskazaniem do terapii, leczymy tylko aktywne zakażenie z wymienionymi objawami.

Różnicowanie obejmuje wszystkie ostre choroby biegunkowe infekcyjne (inne bakterie, wirusy), biegunkę polekową, biegunkę czynnościową, różnicowanie ciężkich stanów chorego.


MT: Na czym polega właściwe postępowanie terapeutyczne?


T.M.:
Wskazane jest odstawienie antybiotyku, który był przyczyną biegunki. W łagodnym zakażeniu zwykle występuje poprawa u 20-25 proc. chorych w ciągu dwóch-trzech dni. Jeśli nie jest możliwe przerwanie antybiotykoterapii, należy zmienić antybiotyk na inny z grupy o niskim ryzyku wywoływania zakażenia. Należy odstawić inhibitory pompy protonowej, leki hamujące motorykę jelit. W cięższych zachorowaniach konieczna jest hospitalizacja, wyrównywanie zaburzeń wodno-elektrolitowych, hipoalbuminemii, profilaktyka przeciwzakrzepowa, antybiotykoterapia. Podstawowym lekiem w pierwszym rzucie zakażenia jest metronidazol trzy razy dziennie po 500 mg, a gdy jest nieskuteczny, zaleca się wankomycynę doustnie w dawce 125 mg cztery razy dziennie. Oba przez 10-14 dni. Efektywność tych antybiotyków jest porównywalna w łagodnych zakażeniach. W ciężkich infekcjach wankomycynę podajemy doustnie lub doodbytniczo z metronidazolem dożylnym trzy razy dziennie po 500 mg. Ryzyko nawrotów zakażenia jest porównywalne dla obu leków. W szczególnych grupach pacjentów leczenie powinno być zindywidualizowane.

Zagrożenie zakażeniem

1. Zakażenie u ponad 95 proc. chorych występuje po stosowaniu cefalosporyn, klindamycyny, fluorochinolonów i innych.

2. Zagrożenie zwiększają także: chemioterapia nowotworów, zabiegi chirurgiczne, leki hamujące wydzielanie żołądkowe, jak inhibitory pompy protonowej czy antagoniści receptora H2.

3. Ważnym czynnikiem ryzyka są warunki środowiskowe – źródłem bakterii może być personel medyczny, drobny sprzęt, a spory mogą być obecne w szpitalnym środowisku (meble, pomieszczenia), gdy nie są przestrzegane procedury zapobiegania zakażeniom wewnątrzszpitalnym.