Dostęp Otwarty

Z dziejów farmakoterapii

Piracetam – koncepcja wzmocnienia mózgu

Dr n. med. Iwona Korzeniewska-Rybicka

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Small korzeniewska rybicka i opt

Dr n. med. Iwona Korzeniewska-Rybicka

Człowiek nie będzie biernie czekać milionów lat, aż ewolucja zaoferuje mu lepszy mózg.

Small 2000px piracetam opt

Ryc. 1. Piracetam – budowa cząsteczki.

Small giurgea opt

Ryc. 2. Corneliu E. Giurgea, czyli człowiek, który nie chciał czekać.

W 1972 roku po raz pierwszy w piśmiennictwie medycznym pojawił się termin – leki nootropowe (z greki noos – mózg, tropein – tropizm) (Giurgea C. Vers une pharmacologie de l’active integrative du cerveau: Tentative du concept nootrope en psychopharmacologie. Actual Pharmacol 1972;25:115-56). Twórcą tego pojęcia (ryc. 1), a jednocześnie autorem sentencji zawartej w powyższej ramce był rumuński neurofarmakolog i psycholog Corneliu E. Giurgea (1923-1995) (ryc. 2).

Wcześniej Giurgea zsyntetyzował cykliczny analog kwasu γ-aminomasłowego (GABA) – piracetam, który był pierwowzorem dla leków nootropowych.

Leki nootropowe według Giurgei to związki, które wybiórczo wpływają na wyższą integratywną aktywność kresomózgowia: poprawiają pamięć i uczenie, chronią przed czynnikami zakłócającymi uczenie, takimi jak np. hipoksja czy elektrowstrząsy, chronią mózg przed fizycznymi i chemicznymi uszkadzaczami, np. skopolaminą, zwiększają skuteczność korowych i podkorowych mechanizmów kontroli, a przy tym nie wywołują sedacji ani chaotycznej aktywacji psychoruchowej oraz są bardzo bezpieczne. Nowszą i dokładniejszą ich definicję podano w 1979 roku. Według niej są to związki przenikające przez barierę krew-mózg i bezpośrednio poprawiające metabolizm mózgu, nie poprawiają natomiast przepływu mózgowego, a przy tym wpływają na aktywność elektroencefalograficzną i, co zgodne z kryteriami Giurgei, mają bardzo ograniczone działania niepożądane.

Small ernst juenger insg opt

Ryc. 3. Ernst Jünger, który wymyślił „psychonautów”.

Leki nootropowe zasadniczo dedykowane są osobom z deficytami funkcji neuropoznawczych, tj. zespołami otępiennymi, stanami po udarze mózgu, schizofrenią czy ADHD (zespół nadpobudliwości z deficytem uwagi). Jednak jest to koncepcja budząca znacząco szersze zainteresowanie wśród ludzi całkowicie zdrowych, ale pragnących usprawnienia mózgu. Są wśród nich m.in. uczniowie i studenci, żołnierze czy przedstawiciele zawodów wymagających długotrwałej dyspozycyjności, np. lekarze. Upowszechnienie dostępności leków nootropowych, gdyby takie istniały, jest naturalnie problemem bioetycznym i ma zarówno gorących orędowników, jak i zagorzałych przeciwników (Greely H i wsp. Towards responsible use of cognitive-enhancing drugs by the healthy. Nature 2008;456:702-5 oraz dyskusja z autorami artykułu w „Nature” 2009;457).

My, psychonauci od wieków

Niemiecki pisarz Ernst Jünger (1895-1998) (ryc. 3), eksperymentujący z różnymi substancjami psychoaktywnymi, używał terminu „psychonauci” do opisu ludzi w odmiennych stanach świadomości pod wpływem różnych substancji chemicznych. Ludzkość zawsze i wszędzie stosowała modyfikatory funkcji mózgu. Jednym z wymarzonych celów było poprawianie pamięci i usprawnianie uczenia, czyli ogólnie podnoszenie poziomu inteligencji.

Już starożytni Chińczycy używali wyciągu z liści miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) dla uzyskania jasności umysłu. Hindusi mieli natomiast ajurwedyjskie adaptogeny – związki mające zwiększać zdolności przystosowawcze organizmu poprzez wzmocnienie jego odpowiedzi na czynniki stresujące różnego pochodzenia. Najpopularniejszym adaptogenem jest korzeń żeń-szenia właściwego (Panax ginseng).

Tak jak mózgi starożytności, tak również współczesne mają zapotrzebowanie na wzmocnienie funkcji. Istotne przemiany w tym zakresie przyniosły lata 60. XX wieku. Filozof i pisarz Timothy Leary (1920-1996), ikona amerykańskiej kultury w latach 60. i jeden z głównych inicjatorów ruchu hippisowskiego, uważał, że drogą do korzystnego poszerzenia świadomości jest stosowanie środków psychodelicznych. Tymczasem naukowcy szli inną drogą.

Dr Corneliu Giurgea

W 1923 roku w Rumunii w rodzinie żydowskiego pochodzenia urodził się Corneliu Giurgea. Z kolei w 1928 roku belgijski biznesmen Emmanuel Janssen ufundował Union Chimique Belge (UCB) z siedzibą w Brukseli. Pierwotnie była to firma wytwarzająca chemikalia dla przemysłu, ale mająca także mały oddział farmaceutyczny.

Corneliu Giurgea ukończył studia medyczne na Uniwersytecie w Bukareszcie, gdzie potem przez kilka lat wykładał. Tytuł doktorski uzyskał na Pierwszym Petersburskim Krajowym Uniwersytecie Medycznym im. Pawłowa. Tam także zrobił specjalizację z psychologii. Następnie kontynuował badania w University of Rochester i na belgijskim Katolickim Uniwersytecie w Louvain.

W końcu Emmanuel Janssen zatrudnił go także w UCB na stanowisku szefa Zakładu Neurofarmakologii. Już wtedy UCB miało za sobą wprowadzenie na rynek hydroksyzyny, czyli niebenzodiazepinowego leku ataraktycznego, co jednocześnie dostarczyło środków do kontynuacji prac rozwojowych nowych leków. Kierując niewielkim zespołem chemików, neurofarmakologów i psychologów, zaczął prace nad syntezą nowych, całkowicie syntetycznych leków uspokajająco-nasennych.

Droga porażka?

W latach 50. ustalono, że głównym hamującym neuroprzekaźnikiem mózgu jest kwas γ-aminomasłowy (GABA). Związek ten znalazł się w centrum zainteresowania zespołu Giurgei w UCB. W 1964 roku naukowcy zsyntetyzowali cykliczne analogi GABA, po których spodziewano się hamującego działania zbliżonego do naturalnego prekursora. Nikt wówczas nie przewidywał rzeczywistego profilu działania jednego z tych nowych związków o nazwie UCB 6215. Badania na modelach zwierzęcych (szczury i króliki) pokazały, że związki te nie mają działania sedatywnego. Okazało się, że mimo strukturalnego podobieństwa cykliczne analogi nie wpływają na aktywność układu GABA-ergicznego ośrodkowego układu nerwowego.

Sam Giurgea tak potem opisywał ten etap swoich prac w publikacji pt. „The nootropic concept and its prospective implications” (Drug. Dev. Res. 1982;2:441-4): „Na początku mieliśmy całkowicie błędną hipotezę, że cykliczne analogi GABA będą miały działanie uspokajająco-nasenne, przez dostarczenie «dodatkowej porcji» hamowania OUN”.