Dostęp Otwarty

Pediatria

Najcięższe choroby metaboliczne – jak działać skutecznie

Alicja Giedroyć

Lekarze z Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu przekonują, że przeszczepienia komórek krwiotwórczych w rzadkich chorobach metabolicznych neurodegeneracyjnych przynoszą znacznie lepsze efekty niż kosztowne terapie enzymatyczne, które są dostępne w ramach programów lekowych, w dodatku tylko w niektórych jednostkach chorobowych.

W klinice od lat wykonuje się zabiegi transplantacyjne w takich chorobach jak np. adrenoleukodystrofia czy leukodystrofia metachromatyczna. Jako pierwsza w Polsce klinika wykonała przeszczepienie komórek krwiotwórczych u dziecka z chorobą Hurler (MPS1H) i Krabbego, zaś przeszczepienie u pacjenta z zespołem Pelizaeusa-Merzbachera było pierwszym w Europie i trzecim na świecie. Od zabiegów w tych trzech przypadkach minęło od sześciu miesięcy do prawie dwóch lat, można więc już oceniać efekty. Już dziś wiadomo, że proces neurodegeneracyjny został nie tylko zahamowany, ale też wszystkie dzieci szybko nadrabiają rozwojowe zaległości. Nie jest to jedynie subiektywna ocena rodziców – klinika uruchomiła program analizy neuropsychologicznej pacjentów po przeszczepieniach, w ramach którego neuropsycholog kliniczny bada ich pod kątem rozwoju psychomotorycznego i psychospołecznego. Pacjenci będą pod kompleksową opieką kliniki do 18. r.ż.

– Najistotniejszą wadą substytucji brakującego enzymu (terapii enzymatycznych) w metabolicznych chorobach neurodegeneracyjnych jest nie tyle jej koszt i ograniczony dostęp, ale przede wszystkim słaba skuteczność w większości przypadków – mówi prof. dr hab. med. Krzysztof Kałwak z Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej USK we Wrocławiu.

Enzym nie przekracza bowiem bariery krew-mózg, więc terapia nie jest w stanie zahamować procesów neurodegeneracyjnych, zachodzących właśnie w mózgu. Większość dzieci leczonych w ten sposób jest skazana na niepełnosprawność fizyczną i intelektualną, czasem mimo terapii znajdują się w stanie wegetatywnym, wcześnie też umierają, osiągając średnio 5-8 lat.

Przeszczepienie komórek hematopoetycznych – niezależnie od tego, czy są to komórki szpiku, krwi pępowinowej, czy krwi obwodowej – polega na zupełnie innym mechanizmie. Komórki dawcy (monocyty, makrofagi) migrują i wszczepiają się do różnych narządów, przekraczając m.in. barierę krew-mózg. Tworzą komórki Kupffera w wątrobie, makrofagi pęcherzykowe w płucach lub komórki mikrogleju w mózgu. Stała produkcja mikrogleju przez monocyty dawcy dostarcza brakującego enzymu, a bliskość komórek neuronalnych sprzyja absorpcji enzymu. W centralnym systemie nerwowym powstaje zatem tkanka łączna (mikroglej dawcy), która zaczyna produkować brakujący enzym. Enzym jest wchłaniany przez komórki nerwowe i zatrzymuje proces degeneracji układu nerwowego.

U wszystkich trzech pacjentów kliniki komórki do przeszczepu pochodziły od dawców niespokrewnionych, u każdego z innego źródła (krew pępowinowa, krew obwodowa, szpik). Jak tłumaczy prof. Kałwak, o wyborze zdecydowało samo życie – akurat takie źródło o najlepszej zgodności komórkowej było dostępne.

Small dsc 0145 opt

Ryc. 1. Prof. Krzysztof Kałwak z małymi pacjentami – z lewej dziecko z zespołem Pelizaeusa-Merzbachera, z prawej – z chorobą Krabbego.

Jak wynika z wrocławskich doświadczeń, nie ma znaczenia, skąd pochodzą komórki. Poziom brakujących wcześniej enzymów w mózgu w każdym z tych przypadków jest obecnie w normie. Dzieci nie przyjmują już żadnych leków immunosupresyjnych, są jedynie rehabilitowane. W ciągu kilku miesięcy zmieniły im się nawet rysy twarzy, charakterystyczne piętno chorób metabolicznych. U chłopca z chorobą Hurler zabieg wykonano w 2014 roku (obecnie dziecko ma dwa i pół roku), u dziecka z zespołem Pelizaeusa-Merzbachera rok temu (obecnie ma cztery i pół roku). Najtrudniej ocenić postępy w rozwoju psychomotorycznym najmłodszego z pacjentów, 10-miesięcznego Adasia z chorobą Krabbego, poddanego zabiegowi pięć miesięcy temu, ale i u niego poziom enzymu jest w normie (ryc. 1).

Prof. Kałwak jest jednak przekonany, że w tym przypadku efekty będą najlepsze, właśnie dlatego, że transplantacja odbyła się tak szybko, zanim mogły pojawić się pierwsze objawy choroby.

– Czas jest kluczowy w chorobach neurodegeneracyjnych, bo nie da się odzyskać tego, co zostało już stracone – wyjaśnia transplantolog. – Tego typu zabiegi powinno się wykonywać jak najwcześniej, jeszcze w fazie bezobjawowej lub skąpoobjawowej, gdy procesy neurodegeneracyjne są jak najmniej zaawansowane, np. w przypadku choroby Hurler według zaleceń międzynarodowych przeszczepienie musi być wykonane do 30. m.ż. W późniejszym okresie nie tylko nie pomoże, ale i narazi dziecko na dodatkowe cierpienie.

Pierwsze w Europie dziecko z zespołem Pelizaeusa-Merzbachera poddane zostało we wrocławskiej klinice przeszczepieniu komórek z krwi pępowinowej już w fazie symptomatycznej. U niego zapewne najtrudniej będzie nadrobić skutki procesów neurodegeneracyjnych, choć według rodziców (a także psychologa) od zabiegu chłopiec rozwija się rewelacyjnie, opóźnienie w stosunku do wieku szacuje się na trzy-cztery miesiące. Prof. Kałwak przekonuje, że efekty byłyby znacznie lepsze, gdyby chłopiec został szybko właściwie zdiagnozowany. W przypadku dwójki młodszych pacjentów sytuacja była zupełnie inna. Diagnoza była szybka i prawidłowa, bo obaj chłopcy mieli starsze rodzeństwo, cierpiące na te same schorzenia, więc zostali skierowani na badania genetyczne, zanim wystąpiły objawy. Starszy brat jednego z nich nie żyje (zmarł w wieku ośmiu lat), a drugiego jest już w takim stanie, że nie kwalifikuje się do przeszczepienia, a procesy neurodegeneracyjne postępują. Dzięki skriningowi genetycznemu młodsze rodzeństwo dostało szansę na inny los.

– Niestety, są to wyjątkowe przypadki, także z powodu niskiej świadomości lekarzy – ubolewa prof. Kałwak. – Nawet rodzice tych dzieci, u których wcześnie zdiagnozowano chorobę metaboliczną, rzadko są informowani o możliwości przeszczepienia i zbyt często nie pozostawia się im wyboru. Tymczasem strach przed powikłaniami jest nieuzasadniony. Przeszczepienie jest oczywiście zagrożone ryzykiem powikłań, ale jest ono coraz mniejsze. Jeszcze 10 lat temu szacowano je na 20-30 proc., obecnie jest to 10 proc. Takie są statystyki – w naszej klinice od momentu przeprowadzki do Przylądka Nadziei Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego śmiertelność zależna od powikłań przeszczepowych wynosi 0 proc.! Ta dobra passa może się kiedyś skończyć, bo ryzyko zawsze będzie istnieć, ale apeluję do kolegów lekarzy, by kierowali rodziców dzieci ze wskazaniami choćby na rozmowę transplantacyjną.

Próby przeszczepień komórek hematopoetycznych w chorobach metabolicznych wykonywano już ponad 30 lat temu. W 1980 roku chłopiec z ciężką postacią MPSIH, pacjent ośrodka w Londynie, w wieku dziewięciu miesięcy otrzymał szpik od zgodnej fenotypowo w HLA matki. Żyje do dziś, jest zdrowym człowiekiem o IQ w normie. Od tego czasu na świecie wykonano przeszło tysiąc transplantacji w rzadkich chorobach metabolicznych. W USA taki zabieg kosztuje ok. 1 mln dol.

– Swego czasu przypadkiem natknąłem się na akcję społeczną, podczas której zbierano taką właśnie sumę na przeszczepienie w USA – wspomina prof. Kałwak. – Dotarłem do rodziców tego dziecka. Okazało się, że nie mieli pojęcia o możliwości wykonania takiego zabiegu w Polsce, i to za darmo, bo NFZ refunduje tę procedurę. A wyniki mamy porównywalne, robimy wszystko tak samo jak amerykańscy koledzy.

Ta historia skończyła się połowicznym sukcesem. W ocenie lekarzy z wrocławskiej kliniki dla dziecka, na które zbierano pieniądze, było już nieco za późno na przeszczepienie. Także dlatego że zebranie 1 mln dol. to kwestia wielu miesięcy, czas, który stracono bezpowrotnie, nie wiedząc, że w Polsce można dać tym dzieciom szansę. Czy inne dzieci dostaną swoją szansę na czas – zależy także od świadomości lekarzy, do których trafią. Prof. Kałwak nie ma wątpliwości, że przeszczepienie powinno być powszechną metodą leczenia wybranych najcięższych chorób metabolicznych we wczesnych stadiach zaawansowania, a najlepiej w fazie przedobjawowej.