Antybiotyki aminoglikozydowe stosowane są w leczeniu ciężkich zakażeń bakteriami Gram(–). W tradycyjnym postępowaniu terapeutycznym pacjent przyjmuje te leki 3 razy na dobę. Początkowo głównym celem TDM była optymalizacja dawkowania tych leków przez zapewnienie stężenia w surowicy mieszczącego się zakresach podanych w tabeli 5.

Pozwalało to na obniżenie przede wszystkim działania toksycznego tych leków i zapewnienie bezpieczeństwa leczenia.

Pod koniec lat 80. ubiegłego wieku wprowadzono nową koncepcję optymalizacji leczenia przeciwbakteryjnego opartą na kryteriach farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD). Zmieniła ona zasady postępowania oraz znaczenie TDM w leczeniu przeciwbakteryjnym. Koncepcja polega na uwzględnieniu w algorytmie postępowania optymalizującego leczenie nie tylko czynnika farmakokinetycznego wyrażonego przez stężenie C_max oraz pole pod krzywą stężenie-czas (AUC), ale także czynnika farmakodynamicznego określonego przez wrażliwość szczepu na dany antybiotyk, czyli minimalnego stężenia hamującego (MIC – minimal inhibitory concentration), oraz modelu działania przeciwbakteryjnego (zależny od stężenia lub czasu).²²

Antybiotyki aminoglikozydowe należą do grupy leków przeciwbakteryjnych, których działanie zależy od wartości stężenia, jakie osiągają we krwi, i wykazują przedłużone działanie przeciwbakteryjne zwane efektem poantybiotykowym (PAE – postantibiotic effect). Parametrem korelującym ze skutecznością leczenia jest w tym przypadku stosunek C_max/MIC oraz AUC/MIC, których optymalne wartości dla aminoglikozydów wynoszą odpowiednio 8-10 oraz ok. 125. W badaniach klinicznych wykazano, że przy podanych wartościach PK/PD skuteczność omawianych antybiotyków wyniosła około 90%. Zapewnienie optymalnych wartości tych parametrów w praktyce oznacza maksymalizację podawanych raz na dobę dawek w stosunku do MIC patogenu wywołującego zakażenie. W wyniku tego zmienił się zakres stężeń terapeutycznych tych leków (tab. 5). Zmiana strategii dawkowania uwzględniająca kryteria PK/PD okazała się korzystna z punktu widzenia zarówno skuteczności, jak i bezpieczeństwa leczenia. Włączenie TDM przy takim algorytmie postępowania będzie miało na celu przede wszystkim kontrolę wartości maksymalnej (C_max), która może być zróżnicowana w różnych populacjach w wyniku zaburzeń w objętości dystrybucji omawianych leków (populacyjna wartość tego parametru wynosi 0,15-0,25 l/kg). Wzrost objętości dystrybucji obserwowany jest między innymi u pacjentów z prawokomorową niewydolnością serca (0,35-0,7 l/kg) oraz u chorych z ciężkimi zakażeniami hospitalizowanych na oddziałach intensywnej opieki medycznej (0,25-0,6 l/kg).²³ Wzrost objętości dystrybucji będzie skutkował obniżeniem C_max i przy danej wrażliwości szczepu obniżeniem wartości C_max/MIC. Natomiast stany odwodnienia (biegunki, wymioty) oraz podeszły wiek mogą być czynnikami sprzyjającymi zmniejszeniu objętości dystrybucji omawianych leków (0,07-0,15 l/kg). We wszystkich przedstawionych przypadkach będzie wskazana kontrola stężeń i w razie konieczności modyfikacja dawkowania z uwzględnieniem parametrów PK/PD. Monitorowanie stężeń minimalnych omawianych antybiotyków wydaje się nie mieć większego znaczenia klinicznego, ponieważ z uwagi na rzadkie ich podawanie (raz lub dwa razy na dobę) prawdopodobieństwo ich kumulacji jest małe. Wyjątek stanowią pacjenci z ciężką niewydolnością nerek oraz z poparzeniami.

W nielicznych badaniach klinicznych wykazano, że przez opartą na kryteriach PK/PD optymalizację terapii z zastosowaniem antybiotyków aminoglikozydowych można znacznie poprawić wyniki leczenia w porównaniu z tradycyjnie prowadzoną terapią, co wyraża się skróceniem czasu hospitalizacji, zmniejszeniem ryzyka niepowodzenia terapii i zgonu.²⁴

Wankomycyna jest stosowana w zakażeniach bakteriami Gram(+), szczególnie wywołanych przez metycylinooporne szczepy S. aureus. Jest lekiem przeciwbakteryjnym, którego działanie zależy od czasu. Parametrem korelującym ze skutecznością leczenia jest czas, w którym stężenie leku w surowicy będzie większe od MIC (t_c >MIC). W ciężkich zakażeniach wartość tego czasu powinna stanowić 100% przedziału dawkowania. Z uwagi na długi okres półtrwania lek ten może łatwo ulegać kumulacji. Aby uniknąć efektów nefrotoksycznych działania leku, należy kontrolować jego stężenie minimalne przez stosowanie TDM. Dotyczy to szczególnie pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka, a więc z niewydolnością nerek, hospitalizowanych na oddziałach intensywnej opieki, a także stosujących inne leki nefrotoksyczne.²⁵

Inne leki

Konieczne jest również monitorowanie stężeń takich leków, jak digoksyna, teofilina oraz lit, które mają bardzo bogatą dokumentację kliniczną w tym zakresie, a nie należą do żadnej z omówionych powyżej grup.

Digoksyna jest jednym z pierwszych leków, dla których wprowadzono rutynowo TDM. Parametry farmakokinetyczne digoksyny są bardzo zróżnicowane międzyosobniczo, ma ona ponadto bardzo wąski zakres terapeutyczny (od 0,5 do 2,0 ng/ml), a jej eliminacja zachodząca w 60-80% przez nerki zależna jest nie tylko od filtracji kłębuszkowej, ale także od aktywnej sekrecji kanalikowej; jej transport zachodzi za pośrednictwem p-glikoproteiny wykazującej znaczny polimorfizm genetyczny. Aktywność farmakologiczna tego leku związana jest ze stężeniem niektórych jonów, przede wszystkim potasowych, dlatego takie stany patologiczne, jak hipokaliemia, hipomagnezemia czy niedoczynność tarczycy, zwiększają znacznie ryzyko wystąpienia objawów toksycznych, nawet w zakresie stężeń terapeutycznych, co powinno być brane pod uwagę w kompleksowej interpretacji wyników TDM. Digoksyna wchodzi także w szereg interakcji o znaczeniu klinicznym, zwłaszcza z lekami będącymi inhibitorami p-glikoproteiny, np. jednoczesne podawanie chinidyny zwiększa stężenie digoksyny o 50-150%. Najczęściej obserwowanymi błędami popełnianymi podczas stosowania TDM w przypadku digoksyny są nieprawidłowe wskazania do monitorowania oraz pobieranie próbek w nieodpowiednim czasie. Podstawowymi wskazaniami klinicznymi do TDM podczas leczenia digoksyną są: diagnostyka podejrzenia zatrucia, korekcja dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz podejrzenie interakcji. Stężenie tego leku w surowicy powinno być oznaczane co najmniej po 8 h od podania ostatniej dawki ze względu na wolne ustalanie się dystrybucji krew/tkanka, natomiast po wprowadzeniu korekty w dawkowaniu należy odczekać przynajmniej 8-10 dni, zanim ponownie zostanie zlecone TDM.

Teofilina jest stosowana w leczeniu stanów skurczowych oskrzeli towarzyszących astmie oskrzelowej, przewlekłemu nieżytowi oskrzeli oraz samoistnej rozedmie płuc. Z uwagi na wąski zakres terapeutyczny teofiliny (10-20 mg/l, już stężenia >20 mg/l związane są z występowaniem działań niepożądanych), a zarazem duże indywidualne zróżnicowanie farmakokinetyki, każdy przyjmujący ją pacjent powinien mieć zlecone monitorowanie stężenia leku w surowicy. Trudności w opracowaniu schematu dawkowania dla tego leku wynikają przede wszystkim z faktu, że jego klirens ulega znacznym zmianom pod wpływem czynników fizjologicznych (np. wiek), patofizjologicznych (np. choroby wątroby, płuc) oraz środowiskowych (np. palenie papierosów). Przykładowo okres półtrwania teofiliny u noworodków wynosi średnio 26 h, u dorosłych 8,2 h, a u dorosłych palących papierosy 4,3 h. Teofilina wchodzi również w szereg znaczących klinicznie interakcji z często stosowanymi lekami, np. jednoczesne podanie cymetydyny powoduje wzrost stężenia teofiliny o 30--40% w ciągu 24 h.

Sole litu stosowane są zapobiegawczo i leczniczo w chorobie maniakalno-depresyjnej. Ze względu na duże między- i wewnątrzosobnicze zróżnicowanie stężeń litu przy równoczesnym wąskim wskaźniku terapeutycznym pierwiastek ten według kryterium AGNP należy do grupy leków, w przypadku których monitorowanie stężeń jest bezwzględnie wskazane. Źródłem dużego zróżnicowania stężeń litu po podaniu zwyczajowych dawek może być jego klirens nerkowy wahający się w granicach od 10 do 40 ml/min oraz objętość dystrybucji stanowiąca od 20 do 120% masy ciała. Pewne znaczenie może mieć także zmiana rozpuszczalności jego soli i szybkości wchłaniania. Minimalne stężenie w leczeniu ostrej manii powinno mieścić się w zakresie 0,8-1,3 mmol/l, a przy podawaniu litu w celach profilaktycznych w zakresie 0,6-1 mmol/l. Stężenie >3 mmol/l uważa się za potencjalnie śmiertelne.

Podsumowanie

Stosowanie terapii monitorowanej stężeniem leku we krwi jest działaniem multidyscyplinarnym mającym na celu zapewnienie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii lekami, których niewłaściwe dawkowanie może być źródłem wielu problemów terapeutycznych. W niniejszym opracowaniu przedstawiono leki o ustabilizowanej pozycji w kontekście wskazań do TDM oraz możliwości jej realizacji, w tym także w laboratoriach w Polsce. Pomimo udowodnionych niewątpliwych korzyści terapeutycznych i ekonomicznych wynikających ze stosowania TDM uważa się, że konieczne jest przeprowadzenie dalszych prospektywnych randomizowanych badań klinicznych potwierdzających korzyści ze stosowania TDM w aspekcie skuteczności, bezpieczeństwa i ekonomii w porównaniu z leczeniem tradycyjnym. Postęp w rozwoju metod analitycznych pozwala nie tylko na monitorowanie stężenia leku we krwi z większą precyzją, ale także na jego oznaczanie w biofazie. Poznanie mechanizmu wielu schorzeń na poziomie molekularnym (co wiąże się z wykryciem odpowiednich biomarkerów), a przede wszystkim uwzględnienie wpływu zmienności genetycznej na działanie leku i jego farmakokinetykę, stwarza ponadto nowe możliwości optymalizacji farmakoterapii i większej personalizacji leczenia w przyszłości.