Terapia monitorowana stężeniem leku we krwi

Spis treści

Leki immunosupresyjne
Cytostatyki
Leki antyarytmiczne
Leki przeciwpadaczkowe
Leki przeciwdepresyjne
Antybiotyki
Inne leki
Podsumowanie

W praktyce terapia monitorowana stężeniem leku oznacza możliwość zapewnienia skuteczniejszego działania leku u danego pacjenta przy równoczesnym większym bezpieczeństwie jego stosowania.

CELE ARTYKUŁU

Po przeczytaniu artykułu Czytelnik powinien umieć:

• określić zasady i cele terapii monitorowanej stężeniem leku we krwi (TDM) oraz warunki niezbędne do jej realizacji

• na przykładzie wybranych leków podać wskazania do prowadzenia TDM oraz określić korzyści z niej wynikające

Terapię monitorowaną

stężeniem leku we krwi (TDM – therapeutic drug monitoring) zaczęto stosować na początku lat 70. Zgodnie z definicją „jest to działanie mające na celu optymalizację farmakoterapii u indywidualnego chorego w oparciu o pomiar stężenia leku we krwi, zasady farmakokinetyki i kryteria farmakodynamiczne (kliniczne)”. ¹

U podstaw TDM leży założenie, że dla większości leków ich stężenie we krwi lepiej koreluje z efektem terapeutycznym niż podana dawka. W praktyce terapia monitorowana stężeniem leku oznacza możliwość zapewnienia skuteczniejszego działania leku u danego pacjenta przy równoczesnym większym bezpieczeństwie jego stosowania. Wprowadzenie TDM do rutynowego postępowania klinicznego wymaga spełnienia poniższych warunków.

1. Występowanie zdefiniowanej zależności pomiędzy stężeniem leku we krwi a efektem jego działania farmakologicznego lub toksycznego (tzw. zależność stężenie-efekt), przy czym korelacja pomiędzy stężeniem a efektem farmakologicznym powinna być lepsza niż pomiędzy dawką a tym efektem.

2. Określenie zakresu stężeń terapeutycznych, czyli takiego, któremu odpowiada największe prawdopodobieństwo działania terapeutycznego leku, a najmniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (efektów toksycznych).

3. Wiedza na temat farmakokinetyki danego leku, czyli przebiegu jego procesów wchłaniania, dystrybucji oraz metabolizmu i wydalania, a także wpływu czynników fizjologicznych, patofizjologicznych i środowiskowych oraz równolegle stosowanych innych leków na przebieg tych procesów. Informacje te są niezbędne do właściwej interpretacji otrzymanych wyników pomiarów z uwzględnieniem stanu klinicznego pacjenta, a także do określenia właściwego czasu pobierania próbek krwi do analizy. Próbki powinny być pobierane w stanie stacjonarnym, czyli gdy nastąpi wysycenie tkanek lekiem i ustali się stan równowagi pomiędzy jego stężeniem we krwi i tkankach. Równowadze tej odpowiada również największa korelacja pomiędzy stężeniem leku we krwi a jego działaniem na receptor. Stan ten zostaje osiągnięty po upływie czasu równego pięciu okresom półtrwania danego leku.

Rutynowe stosowanie terapii monitorowanej

Szacuje się, że rutynowo w praktyce klinicznej terapię monitorowaną stosuje się w przypadku ok. 15-20 leków należących do różnych grup terapeutycznych (leki przeciwpadaczkowe, antyarytmiczne, cytotoksyczne, przeciwdepresyjne, immunosupresyjne oraz przeciwbakteryjne).

4. Dostęp do odpowiednich metod analitycznych pozwalających na rzetelne i szybkie oznaczanie stężenia danego leku w matrycy biologicznej (surowica, mocz, ślina). Powinny to być metody odpowiednio czułe i swoiste oraz w miarę możliwości zautomatyzowane. Do najczęściej stosowanych w TDM metod należą: fluorescencja w świetle spolaryzowanym (FPI – fluorescence polarization immunoassay), test immunoenzymatyczny (EIA – enzyme immunoassay), metoda enzymatyczno-immunologiczna (EMIT – enzyme multiplied immunoassay technique), a także wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC – high-performance liquid chromatography) oraz chromatografia cieczowa/spektometria mas (LC/MS – liquid chromatography/mass spectrometry). Źle wykonana analiza stężenia może być powodem niewłaściwego dalszego postępowania terapeutycznego.

Nie wszystkie leki wymagają monitorowania. Wskazane jest to przede wszystkim w przypadku:

leków silnie działających, o wąskim współczynniku terapeutycznym, charakteryzujących się małą rozpiętością pomiędzy stężeniem terapeutycznym i toksycznym, w przypadku których nie jest możliwa bieżąca kontrola efektów działania
niektórych leków stosowanych przewlekle oraz w chorobach zagrażających życiu
leków wykazujących duże międzyosobnicze zróżnicowanie stężeń po podaniu zwyczajowej dawki
leków charakteryzujących się nieliniową farmakokinetyką (brak proporcjonalnej zależności pomiędzy stężeniem a dawką)
leków wchodzących w liczne interakcje w fazie farmakokinetycznej z innymi równocześnie stosowanymi lekami.

Celem TDM jest optymalizacja farmakoterapii, czyli zapewnienie bezpieczeństwa i skuteczności leczenia przez właściwy, dostosowany do danej sytuacji klinicznej wybór sposobu dawkowania leku, w oparciu o koncepcję „zakresu stężeń terapeutycznych”. Postępowanie to stanowi alternatywę dla empirycznego doboru dawkowania, opartego na metodzie prób i błędów, oraz daje racjonalne podstawy do indywidualizacji dawkowania leków i dzięki temu przyspiesza proces osiągnięcia celu terapeutycznego. ^{2, 3}

Leki immunosupresyjne

Wprowadzenie TDM do leczenia immunosupresyjnego wpłynęło na optymalizację farmakoterapii u pacjentów po przeszczepieniach narządów. Wskazaniem do monitorowania stężenia leków immunosupresyjnych jest ich wąski współczynnik terapeutyczny oraz duża zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza farmakokinetyki. Źródłem tych różnic może być zmienność w aktywności enzymów zaangażowanych w metabolizm tych leków (CYP3A4, CYP3A5, MDR1, cMOAT, UGT1A) oraz ich słaba i zmienna dostępność biologiczna. ⁴ Na zależność stężenie-efekt mogą również wpływać takie czynniki, jak obecność aktywnych metabolitów, wiek, płeć, niewydolność nerek, wątroby oraz politerapia. Profil farmakokinetyczny tych leków zmienia się zależnie od stanu klinicznego pacjenta oraz czasu, jaki upłynął od przeszczepu. Konsekwencją tych zmian jest fakt, że zakresy stężeń terapeutycznych leków immunosupresyjnych mogą zmieniać się zależnie od charakteru przeszczepu, stanu klinicznego pacjenta, czasu, jaki upłynął od zabiegu, oraz stosowanych połączeń lekowych. Podawane w piśmiennictwie przedziały stężeń terapeutycznych mogą dotyczyć stężenia minimalnego (C₀), mierzonego przed podaniem kolejnej dawki, lub stężenia określanego jako C₂, mierzonego po upływie 2 h od podania leku. Stężenie to związane jest z profilem procesu wchłaniania leku i odpowiada dla większości stosowanych leków immunosupresyjnych stężeniu maksymalnemu. Innym parametrem stosowanym w optymalizacji dawkowania jest wartość tzw. skróconego AUC₀_→₄ (AUC – area under the curve; pole pod krzywą stężenie-czas), wyznaczanego zgodnie ze strategią ograniczonej liczby próbek. Postępowanie to ma na celu obliczenie AUC₀_→₁₂ na podstawie pomiaru kilku stężeń, najczęściej w ciągu 2 h od przyjęcia leku. AUC obliczone w przedziale 0→12 h lepiej koreluje ze skutecznością kliniczną leków immunosupresyjnych, jednak wymaga pobierania wielu próbek, co wiąże się ze zwiększeniem pracochłonności i kosztów analiz. ⁵

Cyklosporyna stosowana jest u pacjentów po przeszczepieniu nerek, wątroby, serca, płuc, trzustki oraz szpiku. Główną drogą eliminacji tego leku jest wątroba. Stężenie stacjonarne uzyskiwane jest po 5 dniach podawania cyklosporyny. W prospektywnych badaniach klinicznych wykazano, że wartości C₂ stanowią najbardziej precyzyjny wskaźnik przewidywania możliwości odrzucenia przeszczepu i wystąpienia efektów toksycznych. Zaleca się, aby u pacjentów po przeszczepieniu nerki stężenie C₂ w okresie 0-6 miesięcy wynosiło 1000 μg/l, w okresie 7-12 miesięcy 800 μg/l, >12 miesiąca 600 μg/l. U chorych po przeszczepieniu wątroby, serca i płuc zalecane stężenie C₂ powinno być rzędu 700-800 μg/l. ⁶

Takrolimus stosowany jest u pacjentów po przeszczepieniu nerek, serca lub wątroby, stan stacjonarny uzyskiwany jest zwykle po 3-12 dniach leczenia. Należy do leków, których wchłanianie z przewodu pokarmowego jest zmienne i niecałkowite, co znajduje odzwierciedlenie w zmiennej wewnątrz- i międzyosobniczej dostępności biologicznej (ułamek dawki leku dostającej się do krążenia ogólnego po jego podaniu pozanaczyniowym) wahającej się od 39 do 86%. Zakres stężeń terapeutycznych odnosi się do stężenia minimalnego i może zmieniać się zależnie od rodzaju przeszczepu i prowadzonej terapii immunosupresyjnej. Wyniki badań klinicznych wskazały na użyteczność pomiaru stężenia tego leku w punkcie C₀ w przewidywaniu zarówno skuteczności terapeutycznej, jak i efektów toksycznych. U pacjentów po przeszczepieniu nerki w pierwszym miesiącu zalecane stężenie C₀ powinno wynosić 10-15 μg/l, w 2. i 3. miesiącu 8-15 μg/l, następnie 5-10 μg/l. U osób dorosłych po przeszczepieniu wątroby zaleca się, aby stężenie C₀ w okresie 1-12 miesięcy mieściło się w granicach 5-20 μg/l. Stężenie C₀ >25 μg/l zmierzone metodą ELISA u pacjentów po przeszczepieniu nerek powiązane jest z ryzykiem nefrotoksyczności. ⁷

Syrolimus stosowany jest u chorych po przeszczepieniu nerek. Stan stacjonarny uzyskiwany jest zwykle po 1-3 tygodniach leczenia. ⁶ Stężenie terapeutyczne dotyczy stężenia minimalnego (C₀), którego wartości powinny mieścić się w zakresie 5-25 μg/l. ⁸

Mykofenolan mofetylu stosowany jest u pacjentów po przeszczepieniu nerek, wątroby lub serca. Jest prolekiem, po wchłonięciu z przewodu pokarmowego uwalnia aktywną postać – kwas mykofenolowy. W przypadku tego leku pole pod krzywą stężenie-czas (AUC₀_→₁₂) jest najlepszym prognostykiem skuteczności i bezpieczeństwa leczenia. W okresie adaptacyjnym po przeszczepieniu nerki wartość AUC₀_→₁₂ dla kwasu mykofenolowego powinna wynosić ≥20 μg × h/ml. U biorców nerek i serca leczonych mykofenolanem mofetylu w połączeniu z cyklosporyną i prednizonem wykazano, że w ciągu pierwszych 2 tygodni od wykonania przeszczepu wartość docelowa AUC₀_→₁₂ powinna mieścić się w przedziale 30-60 μg × h/ml. Zależność profilu farmakokinetycznego tego leku od czasu, jaki upływa od wykonania transplantacji (w przypadku przeszczepienia nerki profil ten ulega stabilizacji dopiero po roku od przeprowadzenia zabiegu) powoduje, że badanie profilu farmakokinetycznego mykofenolanu mofetylu powinno być prowadzone na początku leczenia oraz po roku jego trwania. ⁹

Ograniczenia terapii monitorowanej

Terapia monitorowana w przypadku leków immunosupresyjnych ma także pewne ograniczenia. Jednym z nich jest fakt, że trudno tylko na podstawie pomiaru stężenia leku przewidzieć efekty terapeutyczne, które zależą także od zmiennej farmakodynamiki tych leków.

Terapia monitorowana w przypadku leków immunosupresyjnych, w tym cyklosporyny, wiąże się z wieloma korzyściami terapeutycznymi, ale w praktyce klinicznej ma także pewne ograniczenia. Jednym z nich jest fakt, że trudno tylko na podstawie pomiaru stężenia leku przewidzieć efekty terapeutyczne, które zależą także od zmiennej farmakodynamiki tych leków. Z tego powodu zaczęto opracowywać inne strategie optymalizacji leczenia immunosupresyjnego oparte na farmakodynamice lub farmakogenomice. ¹⁰

Cytostatyki

Cechy farmakologiczne cytostatyków, takie jak wąski współczynnik terapeutyczny oraz duża toksyczność, szczególnie przy podawaniu wysokich dawek leku, a także inne czynniki, takie jak zmienność międzyosobnicza kinetyki dyspozycji oraz polimorfizm genetyczny enzymów I i II fazy, mogą być źródłem dużego zróżnicowania ich stężeń po podaniu zwyczajowych dawek i stanowić wskazanie do stosowania terapii monitorowanej.

Metotreksat stosowany jest m.in. w leczeniu białaczek limfoblastycznych i szpikowych, nowotworów piersi, jajnika, płuc, głowy i szyi. Jest jedynym antymetabolitem, dla którego prowadzona jest indywidualizacja farmakoterapii w oparciu o kryteria TDM. Cechuje się farmakokinetyką nieliniową, ma kilka aktywnych farmakologicznie metabolitów odpowiedzialnych za jego nefrotoksyczność. Toksyczność metotreksatu zależna jest od jego stężenia w surowicy, nasila się przy stosowaniu dużych dawek leku (1-12 g/m ² ), przy współistniejącej niewydolności nerek, wątroby, obecności płynu wysiękowego w jamach ciała oraz równoczesnym podawaniu innych cytostatyków. Stosowany w dużych dawkach wytrąca się w kanalikach nerkowych, dlatego zaleca się alkalizację moczu folinianem wapnia. Wskazane jest, aby po 48 h od zakończenia wlewu stężenie metotreksatu wynosiło >0,01 μmol/l, natomiast nie przekraczało 10 μmol/l. Stężenie średnie w stanie stacjonarnym w czasie 24-godzinnego wlewu w dawce 1 g/m ² powinno wynosić >16 μmol/l. ¹¹

Doksorubicyna stosowana jest w leczeniu białaczek oraz licznych nowotworów narządowych, w tym raka płuc, tarczycy, głowy, szyi i układu moczowo-płciowego. Kinetyka tego leku jest nieliniowa (zależna od dawki), zmienia się w stanach niewydolności narządowej, szczególnie wątroby; pod względem stężeń we krwi doksorubicyna wykazuje dużą zmienność między- i wewnątrzosobniczą. Zakres stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym 0,5-2,5 μmol/l uważany jest za terapeutyczny. ¹²

Stężenia terapeutyczne

Fluorouracyl stosowany jest w nowotworach przewodu pokarmowego (przede wszystkim w nowotworach jelita grubego), piersi, głowy i szyi. Udowodniono, że odpowiedź kliniczna oraz toksyczność leku koreluje z jego stężeniem we krwi oraz polem pod krzywą stężenie-czas. Przy minimalnym stężeniu >1,5 μmol/l oraz AUC >30 μg × h/ml pojawia się ryzyko leukopenii, natomiast zmniejszenie AUC może sprzyjać nawrotom choroby. ¹³

Paklitaksel jest cytostatykiem o farmakokinetyce nieliniowej, parametrem wskazującym na toksyczność leku jest czas, w którym jego stężenie we krwi utrzymuje się >0,05 μmol/l. ¹⁴

Terapia monitorowana pod kontrolą stężenia leków, pomimo licznych wynikających z niej korzyści, nie znajduje wciąż powszechnego zastosowania w przypadku cytostatyków, być może ze względu na fakt, że dotychczas nie określono dokładnie zakresów stężeń terapeutycznych tych leków. Inną przyczyną może być konieczność prowadzenia terapii skojarzonej wieloma lekami, co utrudnia ocenę zależności stężenie-efekt. Zależności tej wciąż poszukuje się zarówno dla nowych cytostatyków, jak i leków o ugruntowanej pozycji w terapii nowotworów, szczególnie stosowanych w dużych dawkach. W tabeli 1 przedstawiono zakresy stężeń terapeutycznych w surowicy wybranych cytostatyków.

Tabela 1. Zakresy stężeń terapeutycznych oraz okresy półtrwania wybranych cytostatyków

Lek	Okres półtrwania	Stężenie terapeutyczne [μg/ml]
Metotreksat	8-15 h	0,01-10
Doksorubicyna	24-48 h	0,5-2,5
Fluorouracyl	6-13 min	<1,5
Paklitaksel	5,8 h	<0,05

Leki antyarytmiczne

Terapia monitorowana stężeniem leku może odgrywać istotną rolę w przypadku leków antyarytmicznych klasy I (chinidyna, prokainamid, dyzopiramid, lidokaina, meksyletyna, flekainid i propafenon). Niektóre z tych leków metabolizowane są przez izoenzym CYP2D6, którego aktywność z uwagi na polimorfizm genetyczny może być źródłem międzyosobniczego zróżnicowania ich stężeń. Przykładem jest propafenon, którego stężenia w stanie stacjonarnym wahają się od 0,482 do 1,812 μg/ml po podaniu w dawce 900 mg/24 h. Meksyletyna, dyzopiramid, flekainid oraz propafenon stosowane są w postaci racematu, co może utrudniać interpretację oznaczonych stężeń oraz zależności stężenie-efekt w przypadku wystąpienia stereoselektywnej farmakokinetyki tych leków. Innym czynnikiem odgrywającym rolę w ocenie stężeń omawianych preparatów jest obecność aktywnych metabolitów. Największe znaczenie ma to w przypadku prokainamidu. Jego aktywny metabolit (NAPA – N-acetyloprokainamid) powstaje w wyniku acetylacji leku macierzystego w ilości ok. 16-20% podanego leku u osób wolno go metabolizujących i 25-30% u osób szybko metabolizujących. Dla tego leku wskazane jest równoczesne monitorowanie stężeń zarówno metabolitu, jak i leku macierzystego, ponieważ postacie te różnią się właściwościami farmakodynamicznymi i toksycznymi. Zakresy stężeń terapeutycznych w surowicy wybranych leków antyarytmicznych zamieszczono w tabeli 2.

Tabela 2. Zakresy stężeń terapeutycznych oraz okresy półtrwania wybranych leków antyarytmicznych

Lek	Okres półtrwania	Stężenie terapeutyczne w surowicy [μg/ml]
Meksyletyna	11-17 h	0,5-2
Propafenon	2-12 h 9-25 h (PM)	0,2-1
Flekainid	8-14 h	0,2-0,9
Dyzopiramid	5-7 h	2-6 0,5-2 (wolna frakcja)
Chinidyna	5-8 h	2-5
Prokainamid	3-5 h	6-14 10-20 (NAPA)
Lidokaina	1,5-2 h	1,5-5

PM (poor metabolizers) – osoby wolno metabolizujące; NAPA – N-acetyloprokainamid

W przypadku tej grupy leków podczas interpretacji wyników TDM należy pamiętać, że objaw choroby, czyli arytmia, często może być również objawem ich toksycznego działania, w związku z tym wyniki powinny być oceniane kompleksowo z uwzględnieniem stanu klinicznego pacjenta. ¹⁵

Leki przeciwpadaczkowe

W przypadku leków przeciwpadaczkowych oprócz ogólnych wskazań do TDM, takich jak duże różnice międzyosobnicze w farmakokinetyce oraz ich wąski zakres stężeń terapeutycznych, istnieją także wskazania wynikające z natury samej choroby. Leczenie padaczki jest długoterminowe (czasem prowadzi się je przez całe życie), co zwiększa ryzyko występowania działań niepożądanych związanych z przewlekłym stosowaniem tych leków, a objawy kliniczne wynikające z zatrucia mogą być często trudne do zidentyfikowania lub mylnie interpretowane, szczególnie u pacjentów ze współistniejącymi chorobami neurologicznymi. Indywidualizacja dawkowania jest bardzo istotna, jednak wybór optymalnej dawki tylko na podstawie efektów klinicznych może być skomplikowany, ponieważ terapia ma charakter profilaktyczny, a napady występują nieregularnie i trudno jest ocenić, czy określona dawka wykaże pozytywne działanie długoterminowe.

Różnice międzyosobnicze w farmakokinetyce omawianych leków, np. fenobarbitalu, fenytoiny, kwasu walproinowego, spowodowane są m.in. udziałem w ich metabolizmie izoenzymów, głównie CYP3A4, CYP2C9 oraz CYP2C19. U osób z mutacją CYP2C9 oraz CYP2C19 zaobserwowano spowolniony metabolizm fenytoiny (spadek V_max, czyli maksymalnej szybkości, z jaką może zachodzić dana reakcja enzymatyczna o ok. 20% w stosunku do wartości populacyjnych), co prowadziło do zatrucia przy stosowaniu zwyczajowych dawek. Podczas interpretacji wyników należy brać pod uwagę towarzyszące choroby nerek lub wątroby mogące wpływać na metabolizm i wydalanie tych leków. Należy także mieć na uwadze czas pobrania próbki (stan stacjonarny) oraz czas trwania leczenia, ponieważ niektóre leki przeciwpadaczkowe wykazują autoindukcję enzymatyczną. Przykładowo dla lamotryginy proces autoindukcji stabilizuje się w ciągu ok. 2 tygodni, a stężenia w stanie stacjonarnym przy podaniu wielokrotnym są o ok. 20% niższe niż po podaniu pojedynczej dawki. ¹⁶ Stosowanie leków przeciwpadaczkowych u kobiet w ciąży wymaga szczególnej uwagi. Wykazano np., że w tej grupie klirens lamotryginy wzrasta o ok. 300% przy jednoczesnym spadku stężenia leku we krwi o ok. 70%. ¹⁷ Leki przeciwpadaczkowe wchodzą w szereg interakcji farmakokinetycznych z induktorami lub inhibitorami izoenzymów cytochromu P450. Same również są klasycznymi przykładami induktorów (np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) lub inhibitorów enzymatycznych (np. kwas walproinowy). Niektóre z tych interakcji mają istotne znaczenie kliniczne, zwłaszcza gdy stosuje się leczenie skojarzone padaczki. Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę tych leków jest stopień ich wiązania z białkami krwi, który zależy od sytuacji klinicznej (obecność chorób wątroby, nerek, wiek pacjenta, ciąża lub przyjmowane jednocześnie leki). Podczas stosowania leków silnie wiążących się z białkami krwi (karbamazepina, fenytoina, kwas walproinowy) zalecane jest monitorowanie ich wolnej frakcji.

Leczenie padaczki

W przypadku leków przeciwpadaczkowych TDM jest zalecana, gdy:

toksyczne efekty działania leku trudno odróżnić od objawów choroby
objawy choroby nie ustępują pomimo stosowania dużych dawek leku
pacjent należy do specjalnej grupy klinicznej (osoby starsze, dzieci, kobiety w ciąży, pacjenci z chorobami nerek lub wątroby)
konieczne jest wprowadzenie zmiany dawkowania (ze względu na zmianę stanu pacjenta mogącą wpłynąć na farmakokinetykę stosowanego dotychczas leku)
konieczne jest zastosowanie kilku leków przeciwpadaczkowych jednocześnie
konieczna jest kontrola dawkowania leków wykazujących farmakokinetykę nieliniową, czyli zależną od dawki (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy).

Zakresy stężeń terapeutycznych w surowicy wybranych leków przeciwpadaczkowych zebrano w tabeli 3.

Tabela 3. Zakresy stężeń terapeutycznych oraz okresy półtrwania wybranych leków przeciwpadaczkowych

Lek	Okres półtrwania	Stężenie terapeutyczne [μg/ml]	Poziom rekomendacji^a
Karbamazepina	5-27 h 30 h (dawka jednorazowa)	4-11 (toks. >15)	2
Fenytoina	20-40 h	Całkowite 10-20 Wolna frakcja 1-2	1
Lamotrygina	13,5 h 36 h (w niewydolności nerek)	3-14	2
Kwas walproinowy	8-15 h	50-100 (toks. >200)	2
Prymidon – aktywny metabolit (fenobarbital)	5-16 h	4-12 (toks. >15)	2
Fenobarbital	50-150 h	10-40 (toks. >50)	1

^a Poziomy rekomendacji: 1 – wysoce wskazane, 2 – wskazane.²¹

Wykazano, że stosowanie TDM w leczeniu padaczki może poprawić kontrolę napadów i zminimalizować ryzyko działań niepożądanych oraz ograniczyć politerapię i dzięki temu zmniejszyć koszty leczenia. W szpitalach, w których nie stosowano TDM w leczeniu padaczki, śmiertelność była o 121% wyższa, pobyt w szpitalu był o 14,7% dłuższy, wyższe też były koszty leczenia. ¹⁸

Leki przeciwdepresyjne

Zainteresowanie stosowaniem TDM w farmakoterapii w psychiatrii sięga początku lat 70., jednak obecnie nie jest to rutynowa metoda postępowania. W przypadku leków przeciwdepresyjnych precyzyjne ustalenie zależności stężenie-efekt oraz określenie zakresów stężeń terapeutycznych jest trudne ze względu na złożoną farmakodynamikę tych leków (różne mechanizmy biologiczne), trudności w ocenie ich wczesnej toksyczności, opóźnione wystąpienie efektu klinicznego, brak jednorodnych kryteriów diagnostycznych oraz oceny wyników leczenia, a także obecność aktywnych metabolitów, a czasem również enancjomerów. Istnieją jednak dane przemawiające za stosowaniem TDM w postępowaniu terapeutycznym. Biorąc pod uwagę wąski wskaźnik terapeutyczny większości leków przeciwdepresyjnych, jednym z podstawowych wskazań do stosowania terapii monitorowanej jest duże wewnątrz- i międzyosobnicze zróżnicowanie ich farmakokinetyki, skutkujące np. w przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych 50-100-krotnym zróżnicowaniem ich stężeń w stanie stacjonarnym po podaniu zwyczajowych dawek. ¹⁹ Przyczyną tego zróżnicowania jest metabolizm tych leków w wątrobie, szczególnie z udziałem takich izoenzymów, jak CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 wykazujących polimorfizm genetyczny. ²⁰ Udział wymienionych izoenzymów, a także CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP3A4/5 może być również źródłem interakcji w fazie farmakokinetycznej (w procesie metabolizmu) w przypadku skojarzonego leczenia depresji oraz innych równocześnie występujących schorzeń. TDM może być pomocna w zapobieganiu skutkom tego typu interakcji. Wskazaniem do monitorowania stężenia może być także podejrzenie, że pacjent nie stosuje zalecanego dawkowania (problem ten dotyczy nawet ok. 40% pacjentów psychiatrycznych), podejrzenie zatrucia tymi lekami, a także brak efektu terapeutycznego po podaniu zwyczajowej dawki. W międzynarodowym interdyscyplinarnym opracowaniu Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) zdefiniowano poziomy rekomendacji dla rutynowego stosowania TDM, przyjmując odpowiednio: poziom 1. – wysoce rekomendowane; poziom 2. – rekomendowane; poziom 3. – przydatne; poziom 4. – prawdopodobnie przydatne; poziom 5. – nierekomendowane. ²¹

Leki przeciwdepresyjne rekomendowane przez AGNP na poziomie 1. oraz wybrane przykłady leków tej grupy rekomendowanych na poziomie 2. wymieniono w tabeli 4.

Tabela 4. Zakresy stężeń terapeutycznych oraz okresy półtrwania wybranych leków przeciwdepresyjnych

Lek	Okres półtrwania	Stężenie terapeutyczne [μg/ml]	Poziom rekomendacji^a
Amitryptylina+ nortryptylina	10-28 h	80-200	1
Cytalopram	33 h	50-110	2
Klomipramina + norklomipramina	16-60 h	230-450	1
Dezypramina	15-18 h	100-300	2
Doksepina + nordoksepina	15-20 h	50-150	2
Escytalopram	30 h	15-80	2
Fluoksetyna + norfluoksetyna	4-16 dni	120-500	2
Fluwoksamina	20 h	60-230	2
Imipramina + dezypramina	11-18 h	175-300	1
Maprotylina	20-58 h	75-130	2
Mirtazapina	20-40 h	30-80	2
Sertralina	26 h	10-150	2
Trazodon	4-11 h	700-1000	2
Trimipramina	23 h	150-300	2
Wenlafaksyna + desmetylowenlafaksyna	11 h	100-400	2

^a Poziomy rekomendacji: 1 – wysoce wskazane, 2 – wskazane.

Podano w niej także wartości biologicznych okresów półtrwania oraz zakresy minimalnych stężeń tych leków oznaczonych w stanie stacjonarnym, stanowiących zalecane zakresy terapeutyczne. Jak wynika z tabeli, poziom 1. zaleceń dotyczy głównie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Związane jest to ze stosunkowo dobrze sprecyzowanym zakresem ich stężeń terapeutycznych, potwierdzonym w kontrolowanych badaniach klinicznych, w których wykazano korzystne efekty stosowania TDM w postaci zmniejszenia działania toksycznego. W przypadku tych leków zalecana jest indywidualizacja dawkowania w oparciu o zakres stężeń terapeutycznych. W przypadku leków rekomendowanych na poziomie 2. zastosowanie TDM także jest zalecane w praktyce klinicznej.

Podsumowując, zastosowanie TDM w celu optymalizacji psychofarmakoterapii wiąże się z korzyściami terapeutycznymi i ekonomicznymi, takimi jak:

skrócenie czasu osiągnięcia celu terapeutycznego
ograniczenie działania toksycznego leków
zapobieganie interakcjom pomiędzy lekami
możliwość ustalenia właściwych dawek leku u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi terapeutycznej
możliwość ustalenia, czy pacjent stosuje się do zaleceń związanych z przyjmowaniem leków
zapobieganie problemom medyczno-prawnym w przypadku konieczności stosowania wysokich dawek.

Antybiotyki

W przypadku antybiotykoterapii TDM ma zastosowanie w rutynowym postępowaniu klinicznym podczas podawania antybiotyków aminoglikozydowych oraz wankomycyny. Są to silnie działające leki przeciwbakteryjne o wąskim wskaźniku terapeutycznym wykazujące działanie oto- i nefrotoksyczne oraz duże międzyosobnicze zróżnicowanie pod względem farmakokinetyki. Podstawą optymalizacji ich dawkowania są zakresy stężeń dotyczące wartości maksymalnych ([C_max] oznaczonych 30 min po zakończeniu wlewu) oraz minimalnych ([C_min] oznaczonych tuż przed podaniem kolejnej dawki) w stanie stacjonarnym.

Antybiotyki aminoglikozydowe stosowane są w leczeniu ciężkich zakażeń bakteriami Gram(–). W tradycyjnym postępowaniu terapeutycznym pacjent przyjmuje te leki 3 razy na dobę. Początkowo głównym celem TDM była optymalizacja dawkowania tych leków przez zapewnienie stężenia w surowicy mieszczącego się zakresach podanych w tabeli 5.

Tabela 5. Zakresy stężeń terapeutycznych oraz okresy półtrwania wankomycyny i antybiotyków aminoglikozydowych

Lek	Okres półtrwania	Stężenie terapeutyczne [μg/ml]
Wankomycyna	10-19 h	C_max 20-40 C_min 5-10 C_min 15-20 (dla MIC ≥1 mg/l)
Antybiotyki aminoglikozydowe		Dawkowanie 3 razy/24 h	Dawkowanie 1 raz/24 h
Amikacyna	0,5-3 h ≤30. r.ż.	C_max 15-30	C_max 55-65
	1,5-15 h >30. r.ż.	C_min 5-10	C_min <1
Gentamycyna	0,5-3 h ≤30. r.ż.	C_max 5-10	C_max 15-25
	1,5-15 h >30. r.ż.	C_min 1-2	C_min <1
Netylmycyna	0,5-3 h ≤30. r.ż.	C_max 5-12	C_max 20-30
	1,5-15 h >30. r.ż.	C_min 1-2	C_min <1
Tobramycyna	0,5-3 h ≤30. r.ż.	C_max 5-10	C_max 15-25
	1,5-15 h >30. r.ż.	C_min 1-2	C_min <1

Pozwalało to na obniżenie przede wszystkim działania toksycznego tych leków i zapewnienie bezpieczeństwa leczenia.

Pod koniec lat 80. ubiegłego wieku wprowadzono nową koncepcję optymalizacji leczenia przeciwbakteryjnego opartą na kryteriach farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD). Zmieniła ona zasady postępowania oraz znaczenie TDM w leczeniu przeciwbakteryjnym. Koncepcja polega na uwzględnieniu w algorytmie postępowania optymalizującego leczenie nie tylko czynnika farmakokinetycznego wyrażonego przez stężenie C_max oraz pole pod krzywą stężenie-czas (AUC), ale także czynnika farmakodynamicznego określonego przez wrażliwość szczepu na dany antybiotyk, czyli minimalnego stężenia hamującego (MIC – minimal inhibitory concentration), oraz modelu działania przeciwbakteryjnego (zależny od stężenia lub czasu). ²²

Antybiotyki aminoglikozydowe należą do grupy leków przeciwbakteryjnych, których działanie zależy od wartości stężenia, jakie osiągają we krwi, i wykazują przedłużone działanie przeciwbakteryjne zwane efektem poantybiotykowym (PAE – postantibiotic effect). Parametrem korelującym ze skutecznością leczenia jest w tym przypadku stosunek C_max/MIC oraz AUC/MIC, których optymalne wartości dla aminoglikozydów wynoszą odpowiednio 8-10 oraz ok. 125. W badaniach klinicznych wykazano, że przy podanych wartościach PK/PD skuteczność omawianych antybiotyków wyniosła około 90%. Zapewnienie optymalnych wartości tych parametrów w praktyce oznacza maksymalizację podawanych raz na dobę dawek w stosunku do MIC patogenu wywołującego zakażenie. W wyniku tego zmienił się zakres stężeń terapeutycznych tych leków (tab. 5). Zmiana strategii dawkowania uwzględniająca kryteria PK/PD okazała się korzystna z punktu widzenia zarówno skuteczności, jak i bezpieczeństwa leczenia. Włączenie TDM przy takim algorytmie postępowania będzie miało na celu przede wszystkim kontrolę wartości maksymalnej (C_max), która może być zróżnicowana w różnych populacjach w wyniku zaburzeń w objętości dystrybucji omawianych leków (populacyjna wartość tego parametru wynosi 0,15-0,25 l/kg). Wzrost objętości dystrybucji obserwowany jest między innymi u pacjentów z prawokomorową niewydolnością serca (0,35-0,7 l/kg) oraz u chorych z ciężkimi zakażeniami hospitalizowanych na oddziałach intensywnej opieki medycznej (0,25-0,6 l/kg). ²³ Wzrost objętości dystrybucji będzie skutkował obniżeniem C_max i przy danej wrażliwości szczepu obniżeniem wartości C_max/MIC. Natomiast stany odwodnienia (biegunki, wymioty) oraz podeszły wiek mogą być czynnikami sprzyjającymi zmniejszeniu objętości dystrybucji omawianych leków (0,07-0,15 l/kg). We wszystkich przedstawionych przypadkach będzie wskazana kontrola stężeń i w razie konieczności modyfikacja dawkowania z uwzględnieniem parametrów PK/PD. Monitorowanie stężeń minimalnych omawianych antybiotyków wydaje się nie mieć większego znaczenia klinicznego, ponieważ z uwagi na rzadkie ich podawanie (raz lub dwa razy na dobę) prawdopodobieństwo ich kumulacji jest małe. Wyjątek stanowią pacjenci z ciężką niewydolnością nerek oraz z poparzeniami.

W nielicznych badaniach klinicznych wykazano, że przez opartą na kryteriach PK/PD optymalizację terapii z zastosowaniem antybiotyków aminoglikozydowych można znacznie poprawić wyniki leczenia w porównaniu z tradycyjnie prowadzoną terapią, co wyraża się skróceniem czasu hospitalizacji, zmniejszeniem ryzyka niepowodzenia terapii i zgonu. ²⁴

Wankomycyna jest stosowana w zakażeniach bakteriami Gram(+), szczególnie wywołanych przez metycylinooporne szczepy S. aureus. Jest lekiem przeciwbakteryjnym, którego działanie zależy od czasu. Parametrem korelującym ze skutecznością leczenia jest czas, w którym stężenie leku w surowicy będzie większe od MIC (t_c >MIC). W ciężkich zakażeniach wartość tego czasu powinna stanowić 100% przedziału dawkowania. Z uwagi na długi okres półtrwania lek ten może łatwo ulegać kumulacji. Aby uniknąć efektów nefrotoksycznych działania leku, należy kontrolować jego stężenie minimalne przez stosowanie TDM. Dotyczy to szczególnie pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka, a więc z niewydolnością nerek, hospitalizowanych na oddziałach intensywnej opieki, a także stosujących inne leki nefrotoksyczne. ²⁵

Inne leki

Konieczne jest również monitorowanie stężeń takich leków, jak digoksyna, teofilina oraz lit, które mają bardzo bogatą dokumentację kliniczną w tym zakresie, a nie należą do żadnej z omówionych powyżej grup.

Digoksyna jest jednym z pierwszych leków, dla których wprowadzono rutynowo TDM. Parametry farmakokinetyczne digoksyny są bardzo zróżnicowane międzyosobniczo, ma ona ponadto bardzo wąski zakres terapeutyczny (od 0,5 do 2,0 ng/ml), a jej eliminacja zachodząca w 60-80% przez nerki zależna jest nie tylko od filtracji kłębuszkowej, ale także od aktywnej sekrecji kanalikowej; jej transport zachodzi za pośrednictwem p-glikoproteiny wykazującej znaczny polimorfizm genetyczny. Aktywność farmakologiczna tego leku związana jest ze stężeniem niektórych jonów, przede wszystkim potasowych, dlatego takie stany patologiczne, jak hipokaliemia, hipomagnezemia czy niedoczynność tarczycy, zwiększają znacznie ryzyko wystąpienia objawów toksycznych, nawet w zakresie stężeń terapeutycznych, co powinno być brane pod uwagę w kompleksowej interpretacji wyników TDM. Digoksyna wchodzi także w szereg interakcji o znaczeniu klinicznym, zwłaszcza z lekami będącymi inhibitorami p-glikoproteiny, np. jednoczesne podawanie chinidyny zwiększa stężenie digoksyny o 50-150%. Najczęściej obserwowanymi błędami popełnianymi podczas stosowania TDM w przypadku digoksyny są nieprawidłowe wskazania do monitorowania oraz pobieranie próbek w nieodpowiednim czasie. Podstawowymi wskazaniami klinicznymi do TDM podczas leczenia digoksyną są: diagnostyka podejrzenia zatrucia, korekcja dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz podejrzenie interakcji. Stężenie tego leku w surowicy powinno być oznaczane co najmniej po 8 h od podania ostatniej dawki ze względu na wolne ustalanie się dystrybucji krew/tkanka, natomiast po wprowadzeniu korekty w dawkowaniu należy odczekać przynajmniej 8-10 dni, zanim ponownie zostanie zlecone TDM.

Teofilina jest stosowana w leczeniu stanów skurczowych oskrzeli towarzyszących astmie oskrzelowej, przewlekłemu nieżytowi oskrzeli oraz samoistnej rozedmie płuc. Z uwagi na wąski zakres terapeutyczny teofiliny (10-20 mg/l, już stężenia >20 mg/l związane są z występowaniem działań niepożądanych), a zarazem duże indywidualne zróżnicowanie farmakokinetyki, każdy przyjmujący ją pacjent powinien mieć zlecone monitorowanie stężenia leku w surowicy. Trudności w opracowaniu schematu dawkowania dla tego leku wynikają przede wszystkim z faktu, że jego klirens ulega znacznym zmianom pod wpływem czynników fizjologicznych (np. wiek), patofizjologicznych (np. choroby wątroby, płuc) oraz środowiskowych (np. palenie papierosów). Przykładowo okres półtrwania teofiliny u noworodków wynosi średnio 26 h, u dorosłych 8,2 h, a u dorosłych palących papierosy 4,3 h. Teofilina wchodzi również w szereg znaczących klinicznie interakcji z często stosowanymi lekami, np. jednoczesne podanie cymetydyny powoduje wzrost stężenia teofiliny o 30--40% w ciągu 24 h.

Leczenie digoksyną

Podstawowymi wskazaniami klinicznymi do TDM podczas leczenia digoksyną są: diagnostyka podejrzenia zatrucia, korekcja dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz podejrzenie interakcji.

Sole litu stosowane są zapobiegawczo i leczniczo w chorobie maniakalno-depresyjnej. Ze względu na duże między- i wewnątrzosobnicze zróżnicowanie stężeń litu przy równoczesnym wąskim wskaźniku terapeutycznym pierwiastek ten według kryterium AGNP należy do grupy leków, w przypadku których monitorowanie stężeń jest bezwzględnie wskazane. Źródłem dużego zróżnicowania stężeń litu po podaniu zwyczajowych dawek może być jego klirens nerkowy wahający się w granicach od 10 do 40 ml/min oraz objętość dystrybucji stanowiąca od 20 do 120% masy ciała. Pewne znaczenie może mieć także zmiana rozpuszczalności jego soli i szybkości wchłaniania. Minimalne stężenie w leczeniu ostrej manii powinno mieścić się w zakresie 0,8-1,3 mmol/l, a przy podawaniu litu w celach profilaktycznych w zakresie 0,6-1 mmol/l. Stężenie >3 mmol/l uważa się za potencjalnie śmiertelne.

Podsumowanie

Stosowanie terapii monitorowanej stężeniem leku we krwi jest działaniem multidyscyplinarnym mającym na celu zapewnienie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii lekami, których niewłaściwe dawkowanie może być źródłem wielu problemów terapeutycznych. W niniejszym opracowaniu przedstawiono leki o ustabilizowanej pozycji w kontekście wskazań do TDM oraz możliwości jej realizacji, w tym także w laboratoriach w Polsce. Pomimo udowodnionych niewątpliwych korzyści terapeutycznych i ekonomicznych wynikających ze stosowania TDM uważa się, że konieczne jest przeprowadzenie dalszych prospektywnych randomizowanych badań klinicznych potwierdzających korzyści ze stosowania TDM w aspekcie skuteczności, bezpieczeństwa i ekonomii w porównaniu z leczeniem tradycyjnym. Postęp w rozwoju metod analitycznych pozwala nie tylko na monitorowanie stężenia leku we krwi z większą precyzją, ale także na jego oznaczanie w biofazie. Poznanie mechanizmu wielu schorzeń na poziomie molekularnym (co wiąże się z wykryciem odpowiednich biomarkerów), a przede wszystkim uwzględnienie wpływu zmienności genetycznej na działanie leku i jego farmakokinetykę, stwarza ponadto nowe możliwości optymalizacji farmakoterapii i większej personalizacji leczenia w przyszłości.

Piśmiennictwo

1. Burton ME, Shaw LM, Schentag JJ, Evans WE. Applied pharmacokinetics & pharmacodynamics. Principles of therapeutic drug monitoring. Lippincott Williams & Wilkins, wydanie IV, 2006.
2. Ghiculescu RA. Therapeutic drug monitoring: which drugs, why, when and how to do it. Australian Prescriber 2008;31(2):42-4.
3. Kang JS, Lee MH. Overview of therapeutic drug monitoring. Korean J Intern Med 2009;24(1):1-10.
4. Kuypers DRJ. Immunosupressive drug monitoring – what to use in clinical practice today to improve renal graft outcome. Transplant International 2005;18:140-50.
5. Levy GA. Progress in transplantation. Ther Drug Monit 2010;32(3):246-9.
6. Midtvedt K, Fauchald P, Bergan S. C₂ monitoring in maintenance renal transplant recipients: is it worthwhile? Transplantation 2003;76:1236-40.
7. Ware N, MacPhee IA. Current progress in pharmacogenetics and individualized immunosuppressive drug dosing in organ transplantation. Curr Opin Mol Ther 2010;12:270-83.
8. Rentsch KM. Monitoring of immunosuppressant drugs. Ther Umsch 2008;65:545-50.
9. Kuypers DR et al. Consensus report on therapeutic drug monitoring of mycophenolic acid in solid organ transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:341-58.
10. Chen G, Dong JH. Individualized immunosuppression: new strategies from pharmacokinetics, pharmacodynamics and pharmacogenomics. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2005;4:332-8.
11. Le Guellec C, Blasco H, Benz I, et al. Therapeutic drug monitoring of methotrexate after its administration in high-dose protocols. Therapie 2010;65:163-9.
12. Rousseau A, Marguet P. Application of pharmacokinetic modelling to the routine therapeutic drug monitoring of anticancer drugs. Fundam Clin Pharmacol 2002;16:253-62.
13. Boisdron-Celle M, Le Guellec C. Therapeutic drug monitoring of 5-fluorouracil after its administration in high-dose protocols. Therapie 2010;65:171-6.
14. Gerritsen-van Schieveen P, Royer B. Level of evidence for therapeutic drug monitoring of taxanes. Fundam Clin Pharmacol 2011;25(4):414-24.
15. Wang L. Changes in pharmacokinetics in the elderly and therapeutic drug monitoring of antiarrhythmic drugs. Life Science Journal 2007;4(2):1-7.
16. Foyaca-Sibat H (ed). Novel Treatment of Epilepsy. InTech 2011, open access book.
17. Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BFD, et al. Antiepileptic drugs-best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: A position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on therapeutic Strategies. Epilepsia 2008;49(7):1239-76.
18. Bond CA, Raehl CL. Clinical and economic outcomes of pharmacist-managed antiepileptic drug therapy. Pharmacotherapy 2006;26(10):1369-78.
19. Hiemke C. Clinical utility of drug measurement and pharmacokinetics-therapeutic drug monitoring in psychiatry. Clin Pharmacol 2008;64:159-66.
20. Hiemke C. Therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: does it hold its promises? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2008;258:21-7.
21. Hiemke C, et al. AGNP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry. Pharmacopsychiatry 2011;44:195-235.
22. Scaglione F. Can PK/PD be used in everyday clinical practice. Int J Antimicrob Agents 2002;19:349-53.
23. Pea F, Viale P, Furlanut M. Antimicrobial therapy in critically ill patients. Clin Pharmacokinet 2005;44(10):1009-34.
24. Touw DJ, Neef C, Thomson AH, et al. Cost-Effectiveness of Therapeutic Drug Monitoring. EJHP 2007;4:83-91.
25. Lodise TP, Graves J, Evans A, et al. Relationship between vancomycin MIC and failure among patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia treated with vancomycin. Antimicrob Agents Chemoter 2008;52:3315-20.