W przypadku tej grupy leków podczas interpretacji wyników TDM należy pamiętać, że objaw choroby, czyli arytmia, często może być również objawem ich toksycznego działania, w związku z tym wyniki powinny być oceniane kompleksowo z uwzględnieniem stanu klinicznego pacjenta.¹⁵

Leki przeciwpadaczkowe

W przypadku leków przeciwpadaczkowych oprócz ogólnych wskazań do TDM, takich jak duże różnice międzyosobnicze w farmakokinetyce oraz ich wąski zakres stężeń terapeutycznych, istnieją także wskazania wynikające z natury samej choroby. Leczenie padaczki jest długoterminowe (czasem prowadzi się je przez całe życie), co zwiększa ryzyko występowania działań niepożądanych związanych z przewlekłym stosowaniem tych leków, a objawy kliniczne wynikające z zatrucia mogą być często trudne do zidentyfikowania lub mylnie interpretowane, szczególnie u pacjentów ze współistniejącymi chorobami neurologicznymi. Indywidualizacja dawkowania jest bardzo istotna, jednak wybór optymalnej dawki tylko na podstawie efektów klinicznych może być skomplikowany, ponieważ terapia ma charakter profilaktyczny, a napady występują nieregularnie i trudno jest ocenić, czy określona dawka wykaże pozytywne działanie długoterminowe.

Różnice międzyosobnicze w farmakokinetyce omawianych leków, np. fenobarbitalu, fenytoiny, kwasu walproinowego, spowodowane są m.in. udziałem w ich metabolizmie izoenzymów, głównie CYP3A4, CYP2C9 oraz CYP2C19. U osób z mutacją CYP2C9 oraz CYP2C19 zaobserwowano spowolniony metabolizm fenytoiny (spadek V_max, czyli maksymalnej szybkości, z jaką może zachodzić dana reakcja enzymatyczna o ok. 20% w stosunku do wartości populacyjnych), co prowadziło do zatrucia przy stosowaniu zwyczajowych dawek. Podczas interpretacji wyników należy brać pod uwagę towarzyszące choroby nerek lub wątroby mogące wpływać na metabolizm i wydalanie tych leków. Należy także mieć na uwadze czas pobrania próbki (stan stacjonarny) oraz czas trwania leczenia, ponieważ niektóre leki przeciwpadaczkowe wykazują autoindukcję enzymatyczną. Przykładowo dla lamotryginy proces autoindukcji stabilizuje się w ciągu ok. 2 tygodni, a stężenia w stanie stacjonarnym przy podaniu wielokrotnym są o ok. 20% niższe niż po podaniu pojedynczej dawki.¹⁶ Stosowanie leków przeciwpadaczkowych u kobiet w ciąży wymaga szczególnej uwagi. Wykazano np., że w tej grupie klirens lamotryginy wzrasta o ok. 300% przy jednoczesnym spadku stężenia leku we krwi o ok. 70%.¹⁷ Leki przeciwpadaczkowe wchodzą w szereg interakcji farmakokinetycznych z induktorami lub inhibitorami izoenzymów cytochromu P450. Same również są klasycznymi przykładami induktorów (np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) lub inhibitorów enzymatycznych (np. kwas walproinowy). Niektóre z tych interakcji mają istotne znaczenie kliniczne, zwłaszcza gdy stosuje się leczenie skojarzone padaczki. Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę tych leków jest stopień ich wiązania z białkami krwi, który zależy od sytuacji klinicznej (obecność chorób wątroby, nerek, wiek pacjenta, ciąża lub przyjmowane jednocześnie leki). Podczas stosowania leków silnie wiążących się z białkami krwi (karbamazepina, fenytoina, kwas walproinowy) zalecane jest monitorowanie ich wolnej frakcji.

W przypadku leków przeciwpadaczkowych TDM jest zalecana, gdy:

• toksyczne efekty działania leku trudno odróżnić od objawów choroby
• objawy choroby nie ustępują pomimo stosowania dużych dawek leku
• pacjent należy do specjalnej grupy klinicznej (osoby starsze, dzieci, kobiety w ciąży, pacjenci z chorobami nerek lub wątroby)
• konieczne jest wprowadzenie zmiany dawkowania (ze względu na zmianę stanu pacjenta mogącą wpłynąć na farmakokinetykę stosowanego dotychczas leku)
• konieczne jest zastosowanie kilku leków przeciwpadaczkowych jednocześnie
• konieczna jest kontrola dawkowania leków wykazujących farmakokinetykę nieliniową, czyli zależną od dawki (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy).

Zakresy stężeń terapeutycznych w surowicy wybranych leków przeciwpadaczkowych zebrano w tabeli 3.

Wykazano, że stosowanie TDM w leczeniu padaczki może poprawić kontrolę napadów i zminimalizować ryzyko działań niepożądanych oraz ograniczyć politerapię i dzięki temu zmniejszyć koszty leczenia. W szpitalach, w których nie stosowano TDM w leczeniu padaczki, śmiertelność była o 121% wyższa, pobyt w szpitalu był o 14,7% dłuższy, wyższe też były koszty leczenia.¹⁸

Leki przeciwdepresyjne

Zainteresowanie stosowaniem TDM w farmakoterapii w psychiatrii sięga początku lat 70., jednak obecnie nie jest to rutynowa metoda postępowania. W przypadku leków przeciwdepresyjnych precyzyjne ustalenie zależności stężenie-efekt oraz określenie zakresów stężeń terapeutycznych jest trudne ze względu na złożoną farmakodynamikę tych leków (różne mechanizmy biologiczne), trudności w ocenie ich wczesnej toksyczności, opóźnione wystąpienie efektu klinicznego, brak jednorodnych kryteriów diagnostycznych oraz oceny wyników leczenia, a także obecność aktywnych metabolitów, a czasem również enancjomerów. Istnieją jednak dane przemawiające za stosowaniem TDM w postępowaniu terapeutycznym. Biorąc pod uwagę wąski wskaźnik terapeutyczny większości leków przeciwdepresyjnych, jednym z podstawowych wskazań do stosowania terapii monitorowanej jest duże wewnątrz- i międzyosobnicze zróżnicowanie ich farmakokinetyki, skutkujące np. w przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych 50-100-krotnym zróżnicowaniem ich stężeń w stanie stacjonarnym po podaniu zwyczajowych dawek.¹⁹ Przyczyną tego zróżnicowania jest metabolizm tych leków w wątrobie, szczególnie z udziałem takich izoenzymów, jak CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 wykazujących polimorfizm genetyczny.²⁰ Udział wymienionych izoenzymów, a także CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP3A4/5 może być również źródłem interakcji w fazie farmakokinetycznej (w procesie metabolizmu) w przypadku skojarzonego leczenia depresji oraz innych równocześnie występujących schorzeń. TDM może być pomocna w zapobieganiu skutkom tego typu interakcji. Wskazaniem do monitorowania stężenia może być także podejrzenie, że pacjent nie stosuje zalecanego dawkowania (problem ten dotyczy nawet ok. 40% pacjentów psychiatrycznych), podejrzenie zatrucia tymi lekami, a także brak efektu terapeutycznego po podaniu zwyczajowej dawki. W międzynarodowym interdyscyplinarnym opracowaniu Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) zdefiniowano poziomy rekomendacji dla rutynowego stosowania TDM, przyjmując odpowiednio: poziom 1. – wysoce rekomendowane; poziom 2. – rekomendowane; poziom 3. – przydatne; poziom 4. – prawdopodobnie przydatne; poziom 5. – nierekomendowane.²¹

Leki przeciwdepresyjne rekomendowane przez AGNP na poziomie 1. oraz wybrane przykłady leków tej grupy rekomendowanych na poziomie 2. wymieniono w tabeli 4.

Podano w niej także wartości biologicznych okresów półtrwania oraz zakresy minimalnych stężeń tych leków oznaczonych w stanie stacjonarnym, stanowiących zalecane zakresy terapeutyczne. Jak wynika z tabeli, poziom 1. zaleceń dotyczy głównie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Związane jest to ze stosunkowo dobrze sprecyzowanym zakresem ich stężeń terapeutycznych, potwierdzonym w kontrolowanych badaniach klinicznych, w których wykazano korzystne efekty stosowania TDM w postaci zmniejszenia działania toksycznego. W przypadku tych leków zalecana jest indywidualizacja dawkowania w oparciu o zakres stężeń terapeutycznych. W przypadku leków rekomendowanych na poziomie 2. zastosowanie TDM także jest zalecane w praktyce klinicznej.

Podsumowując, zastosowanie TDM w celu optymalizacji psychofarmakoterapii wiąże się z korzyściami terapeutycznymi i ekonomicznymi, takimi jak:

• skrócenie czasu osiągnięcia celu terapeutycznego
• ograniczenie działania toksycznego leków
• zapobieganie interakcjom pomiędzy lekami
• możliwość ustalenia właściwych dawek leku u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi terapeutycznej
• możliwość ustalenia, czy pacjent stosuje się do zaleceń związanych z przyjmowaniem leków
• zapobieganie problemom medyczno-prawnym w przypadku konieczności stosowania wysokich dawek.

Antybiotyki

W przypadku antybiotykoterapii TDM ma zastosowanie w rutynowym postępowaniu klinicznym podczas podawania antybiotyków aminoglikozydowych oraz wankomycyny. Są to silnie działające leki przeciwbakteryjne o wąskim wskaźniku terapeutycznym wykazujące działanie oto- i nefrotoksyczne oraz duże międzyosobnicze zróżnicowanie pod względem farmakokinetyki. Podstawą optymalizacji ich dawkowania są zakresy stężeń dotyczące wartości maksymalnych ([C_max] oznaczonych 30 min po zakończeniu wlewu) oraz minimalnych ([C_min] oznaczonych tuż przed podaniem kolejnej dawki) w stanie stacjonarnym.