Takrolimus stosowany jest u pacjentów po przeszczepieniu nerek, serca lub wątroby, stan stacjonarny uzyskiwany jest zwykle po 3-12 dniach leczenia. Należy do leków, których wchłanianie z przewodu pokarmowego jest zmienne i niecałkowite, co znajduje odzwierciedlenie w zmiennej wewnątrz- i międzyosobniczej dostępności biologicznej (ułamek dawki leku dostającej się do krążenia ogólnego po jego podaniu pozanaczyniowym) wahającej się od 39 do 86%. Zakres stężeń terapeutycznych odnosi się do stężenia minimalnego i może zmieniać się zależnie od rodzaju przeszczepu i prowadzonej terapii immunosupresyjnej. Wyniki badań klinicznych wskazały na użyteczność pomiaru stężenia tego leku w punkcie C₀ w przewidywaniu zarówno skuteczności terapeutycznej, jak i efektów toksycznych. U pacjentów po przeszczepieniu nerki w pierwszym miesiącu zalecane stężenie C₀ powinno wynosić 10-15 μg/l, w 2. i 3. miesiącu 8-15 μg/l, następnie 5-10 μg/l. U osób dorosłych po przeszczepieniu wątroby zaleca się, aby stężenie C₀ w okresie 1-12 miesięcy mieściło się w granicach 5-20 μg/l. Stężenie C₀ >25 μg/l zmierzone metodą ELISA u pacjentów po przeszczepieniu nerek powiązane jest z ryzykiem nefrotoksyczności.⁷

Syrolimus stosowany jest u chorych po przeszczepieniu nerek. Stan stacjonarny uzyskiwany jest zwykle po 1-3 tygodniach leczenia.⁶ Stężenie terapeutyczne dotyczy stężenia minimalnego (C₀), którego wartości powinny mieścić się w zakresie 5-25 μg/l.⁸

Mykofenolan mofetylu stosowany jest u pacjentów po przeszczepieniu nerek, wątroby lub serca. Jest prolekiem, po wchłonięciu z przewodu pokarmowego uwalnia aktywną postać – kwas mykofenolowy. W przypadku tego leku pole pod krzywą stężenie-czas (AUC_0→12) jest najlepszym prognostykiem skuteczności i bezpieczeństwa leczenia. W okresie adaptacyjnym po przeszczepieniu nerki wartość AUC_0→12 dla kwasu mykofenolowego powinna wynosić ≥20 μg × h/ml. U biorców nerek i serca leczonych mykofenolanem mofetylu w połączeniu z cyklosporyną i prednizonem wykazano, że w ciągu pierwszych 2 tygodni od wykonania przeszczepu wartość docelowa AUC_0→12 powinna mieścić się w przedziale 30-60 μg × h/ml. Zależność profilu farmakokinetycznego tego leku od czasu, jaki upływa od wykonania transplantacji (w przypadku przeszczepienia nerki profil ten ulega stabilizacji dopiero po roku od przeprowadzenia zabiegu) powoduje, że badanie profilu farmakokinetycznego mykofenolanu mofetylu powinno być prowadzone na początku leczenia oraz po roku jego trwania.⁹

Terapia monitorowana w przypadku leków immunosupresyjnych, w tym cyklosporyny, wiąże się z wieloma korzyściami terapeutycznymi, ale w praktyce klinicznej ma także pewne ograniczenia. Jednym z nich jest fakt, że trudno tylko na podstawie pomiaru stężenia leku przewidzieć efekty terapeutyczne, które zależą także od zmiennej farmakodynamiki tych leków. Z tego powodu zaczęto opracowywać inne strategie optymalizacji leczenia immunosupresyjnego oparte na farmakodynamice lub farmakogenomice.¹⁰

Cytostatyki

Cechy farmakologiczne cytostatyków, takie jak wąski współczynnik terapeutyczny oraz duża toksyczność, szczególnie przy podawaniu wysokich dawek leku, a także inne czynniki, takie jak zmienność międzyosobnicza kinetyki dyspozycji oraz polimorfizm genetyczny enzymów I i II fazy, mogą być źródłem dużego zróżnicowania ich stężeń po podaniu zwyczajowych dawek i stanowić wskazanie do stosowania terapii monitorowanej.

Metotreksat stosowany jest m.in. w leczeniu białaczek limfoblastycznych i szpikowych, nowotworów piersi, jajnika, płuc, głowy i szyi. Jest jedynym antymetabolitem, dla którego prowadzona jest indywidualizacja farmakoterapii w oparciu o kryteria TDM. Cechuje się farmakokinetyką nieliniową, ma kilka aktywnych farmakologicznie metabolitów odpowiedzialnych za jego nefrotoksyczność. Toksyczność metotreksatu zależna jest od jego stężenia w surowicy, nasila się przy stosowaniu dużych dawek leku (1-12 g/m²), przy współistniejącej niewydolności nerek, wątroby, obecności płynu wysiękowego w jamach ciała oraz równoczesnym podawaniu innych cytostatyków. Stosowany w dużych dawkach wytrąca się w kanalikach nerkowych, dlatego zaleca się alkalizację moczu folinianem wapnia. Wskazane jest, aby po 48 h od zakończenia wlewu stężenie metotreksatu wynosiło >0,01 μmol/l, natomiast nie przekraczało 10 μmol/l. Stężenie średnie w stanie stacjonarnym w czasie 24-godzinnego wlewu w dawce 1 g/m² powinno wynosić >16 μmol/l.¹¹

Doksorubicyna stosowana jest w leczeniu białaczek oraz licznych nowotworów narządowych, w tym raka płuc, tarczycy, głowy, szyi i układu moczowo-płciowego. Kinetyka tego leku jest nieliniowa (zależna od dawki), zmienia się w stanach niewydolności narządowej, szczególnie wątroby; pod względem stężeń we krwi doksorubicyna wykazuje dużą zmienność między- i wewnątrzosobniczą. Zakres stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym 0,5-2,5 μmol/l uważany jest za terapeutyczny.¹²

Fluorouracyl stosowany jest w nowotworach przewodu pokarmowego (przede wszystkim w nowotworach jelita grubego), piersi, głowy i szyi. Udowodniono, że odpowiedź kliniczna oraz toksyczność leku koreluje z jego stężeniem we krwi oraz polem pod krzywą stężenie-czas. Przy minimalnym stężeniu >1,5 μmol/l oraz AUC >30 μg × h/ml pojawia się ryzyko leukopenii, natomiast zmniejszenie AUC może sprzyjać nawrotom choroby.¹³

Paklitaksel jest cytostatykiem o farmakokinetyce nieliniowej, parametrem wskazującym na toksyczność leku jest czas, w którym jego stężenie we krwi utrzymuje się >0,05 μmol/l.¹⁴

Terapia monitorowana pod kontrolą stężenia leków, pomimo licznych wynikających z niej korzyści, nie znajduje wciąż powszechnego zastosowania w przypadku cytostatyków, być może ze względu na fakt, że dotychczas nie określono dokładnie zakresów stężeń terapeutycznych tych leków. Inną przyczyną może być konieczność prowadzenia terapii skojarzonej wieloma lekami, co utrudnia ocenę zależności stężenie-efekt. Zależności tej wciąż poszukuje się zarówno dla nowych cytostatyków, jak i leków o ugruntowanej pozycji w terapii nowotworów, szczególnie stosowanych w dużych dawkach. W tabeli 1 przedstawiono zakresy stężeń terapeutycznych w surowicy wybranych cytostatyków.

Leki antyarytmiczne

Terapia monitorowana stężeniem leku może odgrywać istotną rolę w przypadku leków antyarytmicznych klasy I (chinidyna, prokainamid, dyzopiramid, lidokaina, meksyletyna, flekainid i propafenon). Niektóre z tych leków metabolizowane są przez izoenzym CYP2D6, którego aktywność z uwagi na polimorfizm genetyczny może być źródłem międzyosobniczego zróżnicowania ich stężeń. Przykładem jest propafenon, którego stężenia w stanie stacjonarnym wahają się od 0,482 do 1,812 μg/ml po podaniu w dawce 900 mg/24 h. Meksyletyna, dyzopiramid, flekainid oraz propafenon stosowane są w postaci racematu, co może utrudniać interpretację oznaczonych stężeń oraz zależności stężenie-efekt w przypadku wystąpienia stereoselektywnej farmakokinetyki tych leków. Innym czynnikiem odgrywającym rolę w ocenie stężeń omawianych preparatów jest obecność aktywnych metabolitów. Największe znaczenie ma to w przypadku prokainamidu. Jego aktywny metabolit (NAPA – N-acetyloprokainamid) powstaje w wyniku acetylacji leku macierzystego w ilości ok. 16-20% podanego leku u osób wolno go metabolizujących i 25-30% u osób szybko metabolizujących. Dla tego leku wskazane jest równoczesne monitorowanie stężeń zarówno metabolitu, jak i leku macierzystego, ponieważ postacie te różnią się właściwościami farmakodynamicznymi i toksycznymi. Zakresy stężeń terapeutycznych w surowicy wybranych leków antyarytmicznych zamieszczono w tabeli 2.