W praktyce terapia monitorowana stężeniem leku oznacza możliwość zapewnienia skuteczniejszego działania leku u danego pacjenta przy równoczesnym większym bezpieczeństwie jego stosowania.

CELE ARTYKUŁU

Po przeczytaniu artykułu Czytelnik powinien umieć:

• określić zasady i cele terapii monitorowanej stężeniem leku we krwi (TDM) oraz warunki niezbędne do jej realizacji

• na przykładzie wybranych leków podać wskazania do prowadzenia TDM oraz określić korzyści z niej wynikające

Terapię monitorowaną stężeniem leku we krwi (TDM – therapeutic drug monitoring) zaczęto stosować na początku lat 70. Zgodnie z definicją „jest to działanie mające na celu optymalizację farmakoterapii u indywidualnego chorego w oparciu o pomiar stężenia leku we krwi, zasady farmakokinetyki i kryteria farmakodynamiczne (kliniczne)”.¹

U podstaw TDM leży założenie, że dla większości leków ich stężenie we krwi lepiej koreluje z efektem terapeutycznym niż podana dawka. W praktyce terapia monitorowana stężeniem leku oznacza możliwość zapewnienia skuteczniejszego działania leku u danego pacjenta przy równoczesnym większym bezpieczeństwie jego stosowania. Wprowadzenie TDM do rutynowego postępowania klinicznego wymaga spełnienia poniższych warunków.

1. Występowanie zdefiniowanej zależności pomiędzy stężeniem leku we krwi a efektem jego działania farmakologicznego lub toksycznego (tzw. zależność stężenie-efekt), przy czym korelacja pomiędzy stężeniem a efektem farmakologicznym powinna być lepsza niż pomiędzy dawką a tym efektem.

2. Określenie zakresu stężeń terapeutycznych, czyli takiego, któremu odpowiada największe prawdopodobieństwo działania terapeutycznego leku, a najmniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (efektów toksycznych).

3. Wiedza na temat farmakokinetyki danego leku, czyli przebiegu jego procesów wchłaniania, dystrybucji oraz metabolizmu i wydalania, a także wpływu czynników fizjologicznych, patofizjologicznych i środowiskowych oraz równolegle stosowanych innych leków na przebieg tych procesów. Informacje te są niezbędne do właściwej interpretacji otrzymanych wyników pomiarów z uwzględnieniem stanu klinicznego pacjenta, a także do określenia właściwego czasu pobierania próbek krwi do analizy. Próbki powinny być pobierane w stanie stacjonarnym, czyli gdy nastąpi wysycenie tkanek lekiem i ustali się stan równowagi pomiędzy jego stężeniem we krwi i tkankach. Równowadze tej odpowiada również największa korelacja pomiędzy stężeniem leku we krwi a jego działaniem na receptor. Stan ten zostaje osiągnięty po upływie czasu równego pięciu okresom półtrwania danego leku.

4. Dostęp do odpowiednich metod analitycznych pozwalających na rzetelne i szybkie oznaczanie stężenia danego leku w matrycy biologicznej (surowica, mocz, ślina). Powinny to być metody odpowiednio czułe i swoiste oraz w miarę możliwości zautomatyzowane. Do najczęściej stosowanych w TDM metod należą: fluorescencja w świetle spolaryzowanym (FPI – fluorescence polarization immunoassay), test immunoenzymatyczny (EIA – enzyme immunoassay), metoda enzymatyczno-immunologiczna (EMIT – enzyme multiplied immunoassay technique), a także wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC – high-performance liquid chromatography) oraz chromatografia cieczowa/spektometria mas (LC/MS – liquid chromatography/mass spectrometry). Źle wykonana analiza stężenia może być powodem niewłaściwego dalszego postępowania terapeutycznego.

Nie wszystkie leki wymagają monitorowania. Wskazane jest to przede wszystkim w przypadku:

• leków silnie działających, o wąskim współczynniku terapeutycznym, charakteryzujących się małą rozpiętością pomiędzy stężeniem terapeutycznym i toksycznym, w przypadku których nie jest możliwa bieżąca kontrola efektów działania
• niektórych leków stosowanych przewlekle oraz w chorobach zagrażających życiu
• leków wykazujących duże międzyosobnicze zróżnicowanie stężeń po podaniu zwyczajowej dawki
• leków charakteryzujących się nieliniową farmakokinetyką (brak proporcjonalnej zależności pomiędzy stężeniem a dawką)
• leków wchodzących w liczne interakcje w fazie farmakokinetycznej z innymi równocześnie stosowanymi lekami.

Szacuje się, że rutynowo w praktyce klinicznej terapię monitorowaną stosuje się w przypadku ok. 15-20 leków należących do różnych grup terapeutycznych (leki przeciwpadaczkowe, antyarytmiczne, cytotoksyczne, przeciwdepresyjne, immunosupresyjne oraz przeciwbakteryjne).

Celem TDM jest optymalizacja farmakoterapii, czyli zapewnienie bezpieczeństwa i skuteczności leczenia przez właściwy, dostosowany do danej sytuacji klinicznej wybór sposobu dawkowania leku, w oparciu o koncepcję „zakresu stężeń terapeutycznych”. Postępowanie to stanowi alternatywę dla empirycznego doboru dawkowania, opartego na metodzie prób i błędów, oraz daje racjonalne podstawy do indywidualizacji dawkowania leków i dzięki temu przyspiesza proces osiągnięcia celu terapeutycznego.^2,3

Leki immunosupresyjne

Wprowadzenie TDM do leczenia immunosupresyjnego wpłynęło na optymalizację farmakoterapii u pacjentów po przeszczepieniach narządów. Wskazaniem do monitorowania stężenia leków immunosupresyjnych jest ich wąski współczynnik terapeutyczny oraz duża zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza farmakokinetyki. Źródłem tych różnic może być zmienność w aktywności enzymów zaangażowanych w metabolizm tych leków (CYP3A4, CYP3A5, MDR1, cMOAT, UGT1A) oraz ich słaba i zmienna dostępność biologiczna.⁴ Na zależność stężenie-efekt mogą również wpływać takie czynniki, jak obecność aktywnych metabolitów, wiek, płeć, niewydolność nerek, wątroby oraz politerapia. Profil farmakokinetyczny tych leków zmienia się zależnie od stanu klinicznego pacjenta oraz czasu, jaki upłynął od przeszczepu. Konsekwencją tych zmian jest fakt, że zakresy stężeń terapeutycznych leków immunosupresyjnych mogą zmieniać się zależnie od charakteru przeszczepu, stanu klinicznego pacjenta, czasu, jaki upłynął od zabiegu, oraz stosowanych połączeń lekowych. Podawane w piśmiennictwie przedziały stężeń terapeutycznych mogą dotyczyć stężenia minimalnego (C₀), mierzonego przed podaniem kolejnej dawki, lub stężenia określanego jako C₂, mierzonego po upływie 2 h od podania leku. Stężenie to związane jest z profilem procesu wchłaniania leku i odpowiada dla większości stosowanych leków immunosupresyjnych stężeniu maksymalnemu. Innym parametrem stosowanym w optymalizacji dawkowania jest wartość tzw. skróconego AUC_0→4 (AUC – area under the curve; pole pod krzywą stężenie-czas), wyznaczanego zgodnie ze strategią ograniczonej liczby próbek. Postępowanie to ma na celu obliczenie AUC_0→12 na podstawie pomiaru kilku stężeń, najczęściej w ciągu 2 h od przyjęcia leku. AUC obliczone w przedziale 0→12 h lepiej koreluje ze skutecznością kliniczną leków immunosupresyjnych, jednak wymaga pobierania wielu próbek, co wiąże się ze zwiększeniem pracochłonności i kosztów analiz.⁵

Cyklosporyna stosowana jest u pacjentów po przeszczepieniu nerek, wątroby, serca, płuc, trzustki oraz szpiku. Główną drogą eliminacji tego leku jest wątroba. Stężenie stacjonarne uzyskiwane jest po 5 dniach podawania cyklosporyny. W prospektywnych badaniach klinicznych wykazano, że wartości C₂ stanowią najbardziej precyzyjny wskaźnik przewidywania możliwości odrzucenia przeszczepu i wystąpienia efektów toksycznych. Zaleca się, aby u pacjentów po przeszczepieniu nerki stężenie C₂ w okresie 0-6 miesięcy wynosiło 1000 μg/l, w okresie 7-12 miesięcy 800 μg/l, >12 miesiąca 600 μg/l. U chorych po przeszczepieniu wątroby, serca i płuc zalecane stężenie C₂ powinno być rzędu 700-800 μg/l.⁶