Glikokortykosteroidy wziewne w chorobach układu oddechowego

wdrożyć sposoby zapobiegania działaniom niepożądanym glikokortykosteroidów wziewnych

Główną zaletą glikokortykosteroidów wziewnych jest silne działanie miejscowe przy stosunkowo niewielkich skutkach ogólnoustrojowych. Efekt przeciwzapalny oraz występowanie działań niepożądanych to wypadkowa kilku elementów:

• Depozycji płucnej, czyli części podanej dawki leku, która dostaje się bezpośrednio do układu oddechowego. Zależy ona przede wszystkim od preparatu, techniki inhalacji, nośnika leku oraz typu inhalatora. W przypadku dozowników ciśnieniowych (MDI – metered dose inhaler) z nośnikiem freonowym (MDI-CFC) depozycja płucna wynosi 10-20%, a po zastosowaniu inhalatorów hydrofluoroalkanowych (MDI-HFA) zwiększa się do 50, a nawet 60%. ^{1, 2} Po zastosowaniu inhalatorów proszkowych (DPI – dry powder inhaler) depozycja płucna waha się od 15 do 40%. ³ Cząsteczki leku, które nie przedostały się do dolnych dróg oddechowych, początkowo zalegają w górnych drogach oddechowych i mogą wywoływać działania niepożądane w obrębie górnych dróg oddechowych oraz przewodu pokarmowego. Około 60-90% dawki, która dostanie się do przewodu pokarmowego (po połknięciu), jest wchłaniane i następnie podlega biotransformacji podczas pierwszego przejścia przez krążenie wrotne. Należy podkreślić, że działanie ogólnoustrojowe (również w układzie oddechowym) wykazuje jedynie ta część dawki leku, która przedostanie się do krążenia systemowego i nie zostanie poddana procesom metabolicznym w wątrobie. ⁴
• Występowania w postaci proleku. Z dostępnych obecnie glikokortykosteroidów wziewnych tylko dipropionian beklometazonu oraz cyklezonid występują w postaci nieaktywnego proleku. W przypadku dipropionianiu beklometazonu (prolek) substancją czynną jest propionian beklometazonu, a cyklezonid pod wpływem działania esteraz układu oddechowego przekształca się do swojej aktywnej postaci – dezizobutyrylu cyklezonidu (des-CIC).
• Biodostępności określającej odsetek dawki leku przedostający się do krążenia systemowego. Wyróżnia się biodostępność po podaniu wziewnym – czyli dawkę leku, która wchłania się z układu oddechowego, oraz biodostępność doustną – odnoszącą się do tej dawki, która po wchłonięciu w przewodzie pokarmowym podlega dalszym przemianom. Wszystkie glikokortykosteroidy dobrze wchłaniają się z układu oddechowego, więc cała dawka podana do dolnych dróg oddechowych wchłania się ostatecznie do krążenia systemowego. ^{5, 6} Biodostępność doustna poszczególnych glikokortykosteroidów jest bardzo zróżnicowana i wynosi ok. 40% dla monofosforanu beklometazonu, 11% dla budezonidu oraz <1% dla flutykazonu oraz cyklezonidu (tab. 1).

  Tabela 1. Parametry farmakokinetyczne niektórych preparatów glikokortykosteroidów wziewnych^7,8

  Lek	Siła wiązania z GR1	Biodostępność wziewna (%)	Biodostępność doustna (%)	Wiązanie z białkami osocza (%)	Czas półtrwania (godz.)
  BDP	0,4	50	20	87	0,5
  BMP	13,5	60	40		2,7
  BUD	9,4	15-30*	11	88	2,8
  CIC	0,12	50	<1	99	0,4
  des-CIC	12	50	<1	99	3,4
  FP	18	20	<1	90	5
  TAA	3,6	22	23	70	2,0

  ¹ Siła wiązania z GR obliczana jest w odniesieniu do deksametazonu, dla którego wartość ta wynosi 1.

  ^* Wartość zależna od typu zastosowanego inhalatora.

  GR – receptor glikokortykosteroidowy; BDP – dipropionian beklometazonu; BMP – propionian beklometazonu; BUD – budezonid; FP – propionian flutykazonu; TAA – acetonid triamcynolonu;
  CIC – cyklezonid; des-CIC – dezizobutyryl cyklezonidu

  Wziąwszy pod uwagę ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, „idealny” preparat leczniczy powinien po wchłonięciu do krążenia systemowego podlegać całkowitemu metabolizmowi podczas pierwszego przejścia przez krążenie wątrobowe i charakteryzować się jak najmniejszą biodostępnością doustną.
• Klirensu leku, czyli objętości krwi, która zostaje oczyszczona z leku w jednostce czasu. Większa wartość klirensu oznacza szybsze usuwanie danego preparatu z krążenia systemowego.
• Okresu półtrwania (T_0,5), tj. czasu, po jakim wyjściowe stężenie leku zmniejsza się o 50%. Leki mające duży klirens mają jednocześnie krótki T_0,5.
• Łączenia z lipidami. Glikokortykoste-roidy posiadające grupę hydroksylową w pozycji C-21 (np. budezonid, cyklezonid) mają jednocześnie dużą zdolność do tworzenia estrów z kwasami tłuszczowymi. Tworzenie koniugatów tłuszczowych jest zjawiskiem wysoce swoistym dla miąższu płucnego, wydłuża czas pobytu leku w płucach i zmniejsza absorpcję systemową. Połączenia glikokortykosteroidów z kwasami tłuszczowymi nie są aktywne, stanowią natomiast rezerwuar glikokortykosteroidu w płucach, z którego lek jest stopniowo uwalniany. Z terapeutycznego punktu widzenia jest to zjawisko korzystne, natomiast koniugaty tworzy niewielka część dawki leku (5-10%). ⁴
• Wiązania z białkami. Po wchłonięciu do krążenia systemowego aktywna farmakologicznie jest jedynie frakcja wolna – niezwiązana z białkami osocza. Ze względu na możliwość wywołania ogólnoustrojowych działań niepożądanych wskazane jest, aby glikokortykosteroid wziewny po wchłonięciu do krążenia (z powierzchni układu oddechowego lub z przewodu pokarmowego) w jak największym stopniu łączył się z białkami krwi. Ocenia się, że po zastosowaniu beklometazonu, budezonidu oraz flutykazonu 10% całej wchłoniętej dawki znajduje się w osoczu w postaci wolnej. W przypadku cyklezonidu ponad 99% dawki wiąże się z białkami osocza, z czego wynika, że jedynie 1% dawki wchłoniętej może teoretycznie wywołać działania ogólnoustrojowe. ⁷

 

W tabeli 2 przedstawiono preparaty glikokortykosteroidów wziewnych dostępne na polskim rynku, a w tabeli 3 równoważne dawki najczęściej stosowanych leków.

Tabela 2. Preparaty glikokortykosteroidów wziewnych

Postać	Dawka
Beklometazon
Aerozol	100, 250 μg
Aerozol (preparat złożony: beklometazon + formoterol)	100 μg beklometazonu + 6 μg formoterolu
Budezonid
Aerozol	200 μg
Kapsułki do inhalacji	200, 400 μg
Proszek do inhalacji	100, 200, 400 μg
Zawiesina do inhalacji z nebulizatora	0,125 mg/ml; 0,25 mg/ml; 0,5 mg/ml
Proszek do inhalacji (preparat złożony budezonid + formoterol)	80 μg budezonidu +4,5 μg 160 μg budezonidu +4,5 μg formoterolu 320 μg budezonidu +9 μg formoterolu
Cyklezonid
Aerozol	80, 160 μg
Flutykazon
Zawiesina do inhalacji z nebulizatora	250 μg/ml; 1 mg/ml
Aerozol	50, 125, 250 μg
Proszek do inhalacji	50, 100, 250, 500 μg
Aerozol (preparat złożony flutykazon + salmeterol)	50, 125, 250 μg flutykazonu + 25 μg salmeterolu
Proszek do inhalacji	100, 250, 500 μg flutykazonu + 50 μg salmeterolu

Tabela 3. Równoważne dobowe dawki najczęściej stosowanych glikokortykosteroidów wziewnych u dorosłych⁹

Lek	Mała dawka (μg)	Średnia dawka (μg)	Duża dawka (μg)
Beklometazon-CFC	200-500	>500-1000	>1000-2000
Beklometazon-HFA	100-250	>250-500	>500-1000
Budezonid*	200-400	>400-800	>800-1600
Cyklezonid*	80-160	>160-320	>320-1280
Flutykazon	100-250	>250-500	>500-1000

* Leki mogą być stosowane jeden raz dziennie.

Działania niepożądane glikokortykosteroidów wziewnych

Dokładne mechanizmy powstawania miejscowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów wziewnych nie zostały w pełni poznane. Najprawdopodobniej jest to zależność wieloczynnikowa, na którą składa się wiele elementów: ¹⁰

• sam lek (rodzaj preparatu, substancja nośnikowa, dawka leku, częstość stosowania)
• sposób, w jaki lek jest dostarczany do dróg oddechowych (typ inhalatora)
• nasilenie stanu zapalnego dróg oddechowych związanego z astmą
• mechaniczne podrażnienie związane z kaszlem
• współistniejący stan zapalny w przebiegu np. alergicznego nieżytu nosa lub spływania wydzieliny po tylnej ścianie gardła
• działanie innych czynników drażniących lub toksycznych (dym tytoniowy, substancje szkodliwe pochodzące ze środowiska, np. miejsca pracy).

Do najczęstszych działań niepożądanych glikokortykosteroidów wziewnych zalicza się kandydozę jamy ustnej, dysfonię oraz kaszel. ¹

Dokładna częstość występowania kandydozy jest trudna do określenia, w różnych opracowaniach podawane są wartości od 0 do nawet 70%, co zależy głównie od definicji rozpoznania. Zazwyczaj jednak występowanie klinicznie jawnej kandydozy jamy ustnej ocenia się na 5-10% populacji osób dorosłych oraz na ok. 1% u dzieci. Częstość występowania tego powikłania przy zastosowaniu niewielkich dawek leków jest stosunkowo mała (5%). ¹¹ Do uznanych sposobów zmniejszenia ryzyka kandydozy jamy ustnej zalicza się: ^{9, 11}

Spejsery

Zastosowanie spejserów zwiększa depozycję płucną i zmniejsza liczbę cząsteczek leku osiadających na błonie śluzowej jamy ustnej i gardła, co redukuje możliwość rozwoju miejscowych działań niepożądanych.

• zastosowanie spejserów, niestosowanie MDI aktywowanych wdechem
• płukanie ust po każdym podaniu leku
• stosowanie możliwie najmniejszej dawki leku, podawanie preparatów będących prolekami.

 

W przypadku aktywnego zakażenia stosuje się leki przeciwgrzybicze podawane miejscowo lub ogólnie.

W ostatnich latach coraz częściej zwraca się uwagę na możliwość wystąpienia grzybiczego zakażenia przełyku. W jednym z badań kandydozę przełyku potwierdzono u 37% chorych stosujących flutykazon oraz u 0,3% osób z grupy kontrolnej. ¹² Częstość występowania grzybiczego zakażenia przełyku zależy od stosowanej dawki leku i częściej stwierdza się je u chorych ze współistniejącą cukrzycą. Zaobserwowano, że przyjęcie leku przed posiłkiem zmniejsza ryzyko rozwoju kandydozy przełyku. ¹

Dysfonia i chrypka występują u 5-50% chorych stosujących glikokortykosteroidy wziewne, częściej u osób pracujących głosem. ¹ Za rozwój tego powikłania odpowiada prawdopodobnie miopatia mięśni krtani. ¹⁰ Do metod prewencyjnych zalicza się:

• zastosowanie spejserów, niestosowanie MDI aktywowanych wdechem
• przejściowe zmniejszenie dawki leku
• zmniejszenie wysiłku głosowego.

Kaszel związany z inhalacją może występować nawet u 34% leczonych glikokortykosteroidami wziewnymi. Zmniejszenie nasilenia tej dolegliwości możliwe jest poprzez: ¹¹

• redukcję szybkości inhalacji
• zastosowanie spejserów
• podanie krótkodziałającego β₂-mimetyku (SABA – short acting β₂-agonist) bezpośrednio przed inhalacją glikokortykosteroidów.

 

U dzieci po zastosowaniu glikokortykosteroidów wziewnych, szczególnie w nebulizacji, może również dojść do zapalenia okołoustnego (2,9% przypadków) oraz przerostu języka (0,1%). W niektórych opracowaniach stwierdzono, że zastosowanie spejserów w młodszych grupach wiekowych zwiększa częstość występowania kaszlu. ¹³

Jak wcześniej wspomniano, na częstość występowania miejscowych działań niepożądanych po zastosowaniu glikokortykosteroidów wziewnych istotnie wpływa nie tylko dawka leku, lecz także rodzaj inhalatora. Obecnie wykorzystuje się dwa podstawowe typy inhalatorów – ciśnieniowe z dozownikiem (MDI) oraz proszkowe (DPI). W MDI cząsteczki leku są zawieszone lub rozpuszczone w substancji nośnikowej. MDI mogą być aktywowane przez chorego manualnie w chwili rozpoczęcia wdechu lub automatycznie (breath actuated MDI). Zastosowanie spejserów zwiększa depozycję płucną i zmniejsza liczbę cząsteczek leku osiadających na błonie śluzowej jamy ustnej i gardła, co redukuje możliwość rozwoju miejscowych działań niepożądanych. Ze względów ekologicznych (dziura ozonowa) jako substancji nośnikowej nie wykorzystuje się już praktycznie freonów, ich miejsce zajęły hydrofluoroalkany (HFA). Zastosowanie HFA wiąże się z dodatkową korzyścią – zwiększa się liczba cząsteczek leku o średnicy <5 μm, które znacznie łatwiej penetrują do dolnych dróg oddechowych i rzadziej osiadają w górnych drogach oddechowych. Należy jednak zaznaczyć, że substancje nośnikowe i nawilżające stosowane w MDI mogą działać prozapalnie i sprzyjać powstawaniu stanu zapalnego. W przypadku DPI przepływ wdechowy chorego powoduje przemieszczanie się cząsteczek leku do układu oddechowego. Minimalna wielkość przepływu wydechowego potrzebna do tego, aby cząsteczki leku mogły dostać się do dolnych dróg oddechowych, oceniana jest na 30 l/min. Większość chorych w dorosłym wieku, nawet w okresie zaostrzenia, jest w stanie wygenerować taki przepływ (średnia wartość dla dorosłych to 60 l/min). ¹⁰ Należy jednak pamiętać, że laktoza będąca nośnikiem w większości DPI również może być przyczyną dolegliwości ze strony górnych dróg oddechowych.

 

Działania ogólnoustrojowe

Za rozwój ogólnoustrojowych działań niepożądanych odpowiada frakcja leku znajdująca się w krwiobiegu. Dawka wchłaniana z układu oddechowego przechodzi bezpośrednio do krążenia systemowego (z pominięciem krążenia wrotnego podczas pierwszego obiegu), natomiast lek wchłaniany z przewodu pokarmowego poddawany jest od razu przemianom w wątrobie. ¹ Wynika z tego, że wszystkie czynniki zwiększające depozycję płucną zwiększają również systemową ekspozycję na glikokortykosteroidy. Wykazano też, że ekspozycja systemowa na glikokortykosteroidy wziewne może być większa u chorych z mniej nasiloną obturacją (co zwiększa depozycję płucną) niż u chorych z bardziej nasiloną obturacją. ¹⁴ Zastosowanie HFA w charakterze gazu nośnikowego pozwoliło na zwiększenie frakcji małych cząsteczek leku oraz zmniejszenie prędkości, z jaką lek jest uwalniany, a końcowym efektem tych zmian jest zwiększona depozycja płucna. ³ Wzrost depozycji płucnej oznacza, że dla osiągnięcia takiego samego efektu terapeutycznego możliwe jest zastosowanie mniejszej dawki leku. Dobierając dawkowanie leków z nowych inhalatorów z HFA, należy pamiętać o tej zależności. Większa dawka leku podawana do układu oddechowego oznacza jednocześnie większą ekspozycję systemową na glikokortykosteroidy i większe ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. ¹

 

Układ wydzielania wewnętrznego

Najgroźniejszym następstwem działania na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza jest niedoczynność kory nadnerczy. Jest to powikłanie bardzo rzadko obserwowane po zastosowaniu glikokortykosteroidów wziewnych. W jednym z badań, które przed kilkoma laty wywołało ogromną dyskusję, opisano 33 przypadki (w tym 28 u dzieci) przełomu nadnerczowego po zastosowaniu glikokortykosteroidów wziewnych – w większości przypadków flutykazonu. ¹⁵ Wyniki tego opracowania poddano jednak dużej krytyce ze względu na fakt stosowania znacznie większej dawki leku niż zalecana w obowiązujących wytycznych. Z badań prowadzonych w ostatnich latach wynika, że glikokortykosteroidy wziewne stosowane w dawkach małych do umiarkowanych mogą jednak prowadzić do zaburzenia podstawowego wydzielania kortyzolu, a podawanie większych dawek u dzieci może przyczyniać się do częściowego zahamowania wydzielania kory nadnerczy. ^{11, 16}

Stosowanie większych dawek

Większa dawka leku podawana do układu oddechowego oznacza jednocześnie większą ekspozycję systemową na glikokortykosteroidy i większe ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

 

Wpływ na układ immunologiczny

Możliwość działania ogólnoustrojowego stosowanych glikokortykosteroidów wziewnych niesie ze sobą obawy o działanie immunosupresyjne i ryzyko zwiększenia częstości zakażeń. W jednym z badań z udziałem ponad 170 tys. chorych stwierdzono, że stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych u chorych na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc istotnie zwiększa ryzyko zapalenia płuc (iloraz szans [OR – odds ratio] 1,7, 95% przedział ufności [CI – confidence interval] 1,63-1,77). Wpływ terapii za pomocą leków tej grupy zależał również od dawki – w grupie chorych stosujących glikokortykosteroid w dawce >1000 μg (w przeliczeniu na flutykazon) wartość OR zwiększyła się do 2,25 (95% CI 2,07-2,44). ¹⁷ W jednym z najnowszych badań przeprowadzonych w grupie ponad 49 tys. chorych na astmę nie stwierdzono zależności pomiędzy stosowaniem glikokortykosteroidów wziewnych (budezonid, flutykazon) a częstością występowania zapalenia płuc. ¹⁸ W piśmiennictwie znajdują się nieliczne opisy przypadków innych niż kandydoza zakażeń grzybiczych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów wziewnych: zakażenie krtani o etiologii Aspergillus fumigatus, ¹⁹ inwazyjna aspergiloza płucna ²⁰ czy zakażenia grzybicze przebiegające z tworzeniem jam. ²¹ Należy jednak zaznaczyć, że są to opisy przypadków chorych, którzy otrzymywali leki w dużych dawkach. Ogólnie panuje pogląd, że stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych nie zwiększa ryzyka zakażeń oportunistycznych. Nie wykazano również, aby przewlekłe stosowanie leków z tej grupy zwiększało ryzyko zakażenia prątkiem gruźlicy ²² lub wpływało na odpowiedź immunologiczną po szczepieniu przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. ²³ Nie stwierdzono też wpływu glikokortykosteroidów wziewnych na odpowiedź poszczepienną u osób otrzymujących szczepienie przeciwko wirusowi grypy typu A, natomiast w grupie stosujących te leki w dużych dawkach swoista odpowiedź immunologiczna przeciwko wirusowi typu B jest nieznacznie osłabiona.

 

Tkanka kostna

Wyniki badań analizujących wpływ glikokortykosteroidów wziewnych na ryzyko rozwoju osteoporozy dostarczają często sprzecznych informacji. ¹⁶ Według części autorów stosowanie leków z tej grupy nie zwiększa istotnie ryzyka złamań kości. Inni natomiast obserwują istotne zależności pomiędzy występowaniem złamań kości a dawką stosowanych glikokortykosteroidów i czasem trwania leczenia. Dość często powtarzane są również opinie, że ryzyko pojawienia się powikłań ze strony układu kostnego jest większe u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Autorzy jednego z badań wykazali, że w czasie 8 lat obserwacji chorych w starszym wieku jedynie stosowanie leku w dawce >2000 μg (w przeliczeniu na beklometazon) istotnie zwiększało ryzyko złamań w obrębie stawu biodrowego. ²⁴ Z nowszych opracowań wynika jednak, że stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych może być niezależnym czynnikiem ryzyka złamań. ²⁵

GKS wziewne w astmie

Decydując się na wdrożenie GKS wziewnych w astmie, należy pamiętać o zróżnicowanej indywidualnej wrażliwości na leki z tej grupy, różnym stopniu stosowania się chorych do zaleceń lekarskich, możliwym wpływie innych czynników na skuteczność prowadzonej terapii oraz o odmiennej farmakokinetyce poszczególnych preparatów i różnych typach inhalatorów.

Mimo wielu badań nie ustalono jednoznacznie wpływu leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi na tempo wzrostu u dzieci. W części opracowań sugerowano, że pomimo początkowego zahamowania tempa wzrostu po rozpoczęciu leczenia nie obserwuje się istotnych różnic we wzroście osiąganym w wieku dorosłym w porównaniu z dziećmi, które nie były leczone glikokortykosteroidami. W jednym z najnowszych badań poświęconych temu zagadnieniu przeprowadzonym w grupie ponad 900 dzieci chorych na astmę wykazano jednak związek pomiędzy zastosowaniem glikokortykosteroidu wziewnego a niższym wzrostem (średnia różnica pomiędzy grupą leczoną glikokortykosteroidem a otrzymującą placebo wyniosła 1,2 cm). ²⁶

 

Skóra, tkanka mięśniowa

Do najistotniejszych zmian skórnych pojawiających się u chorych leczonych preparatami wziewnymi należy ścieńczenie skóry oraz łatwe tworzenie się wylewów podskórnych. Ryzyko wystąpienia tych powikłań zależy od dawki, czasu terapii oraz płci (zmiany skórne powstają łatwiej u kobiet leczonych przewlekle glikokortykosteroidami wziewnymi w dużej dawce). ⁶

 

Narządy zmysłów

Zdania na temat wpływu glikokortykosteroidów wziewnych na narząd wzroku są bardzo rozbieżne, w części opracowań wskazuje się na wpływ tych leków na rozwój zaćmy i jaskry. Większość autorów uważa jednak, że zwiększone ryzyko powikłań okulistycznych dotyczy przede wszystkim osób w starszym wieku stosujących glikokortykosteroidy wziewne w dużych dawkach. ^{6, 16, 27}

 

Układ nerwowy

Zaburzenia psychiczne po zastosowaniu glikokortykosteroidów wziewnych występują niezwykle rzadko. Do 2002 r. opisano jedynie 8 chorych, u których w okresie kilku dni od rozpoczęcia leczenia beklometazonem lub budezonidem pojawiły się zaburzenia sfery psychicznej.

Zastosowanie glikokortykosteroidów wziewnych

Astma

Podstawowym wskazaniem do zastosowania glikokortykosteroidów wziewnych jest astma przewlekła. Podawanie tych leków w astmie epizodycznej nie jest zalecane.

Glikokortykosteroidy wziewne to grupa leków o najsilniejszym działaniu przeciwzapalnym. Ich zastosowanie w astmie prowadzi do: ⁹

• zmniejszenia nasilenia objawów
• poprawy jakości życia
• poprawy funkcji układu oddechowego (parametry czynnościowe)
• zmniejszenia nadreaktywności oskrzeli
• redukcji częstości oraz ciężkości zaostrzeń
• zmniejszenia śmiertelności.

 

Decydując się na wdrożenie glikokortykosteroidów wziewnych w astmie, należy pamiętać o zróżnicowanej indywidualnej wrażliwości na leki z tej grupy, różnym stopniu stosowania się chorych do zaleceń lekarskich, możliwym wpływie innych czynników na skuteczność prowadzonej terapii (np. jednoczesne palenie tytoniu w znacznym stopniu zmniejsza skuteczność leków przeciwzapalnych w astmie) oraz o odmiennej farmakokinetyce poszczególnych preparatów i różnych typach wykorzystywanych inhalatorów.

Zgodnie z wytycznymi raportu GINA ⁹ glikokortykosteroidy wziewne znajdują zastosowanie, począwszy od II stopnia intensywności leczenia (I stopień polega na podawaniu SABA):

• stopień II:
  – glikokortykosteroid wziewny w małej dawce (alternatywą może być lek antyleukotrienowy)
• stopień III:
  – glikokortykosteroid wziewny w małej dawce + długodziałający β₂-mimetyk (LABA – long acting β₂-agonist) lub:
  – glikokortykosteroid wziewny w średniej lub dużej dawce, lub:
  – glikokortykosteroid wziewny w małej dawce + lek antyleukotrienowy lub:
  – glikokortykosteroid wziewny w małej dawce + preparat teofiliny o powolnym uwalnianiu
• stopień IV:
  – glikokortykosteroid wziewny w średniej lub dużej dawce + LABA i:
  – lek antyleukotrienowy
  – preparat teofiliny o powolnym uwalnianiu
• stopień V:
  – elementy ze stopnia IV + do wyboru
  – glikokortykosteroid systemowy lub
  – terapia anty-IgE.

 

Stopień II intensywności leczenia polega na zastosowaniu leku do podania doraźnego (SABA) oraz preparatu kontrolującego przebieg choroby. Zalecanym schematem leczenia kontrolującego przebieg choroby jest zastosowanie glikokortykosteroidu wziewnego w małej dawce (dawki równoważne najczęściej stosowanych preparatów przedstawiono w tab. 3).

Stopień III intensywności leczenia to zastosowanie leku ze wskazań doraźnych oraz jednego lub dwóch leków kontrolujących przebieg choroby. Zalecanym sposobem postępowania jest zastosowanie glikokortykosteroidu wziewnego w małej dawce oraz LABA. Leki można podawać z oddzielnych inhalatorów lub jednego (preparat łączony). W przypadku zastosowania preparatu łączonego zawierającego budezonid i formoterol dopuszczalne jest wykorzystanie takiego skojarzenia również ze wskazań doraźnych. Z badań prowadzonych w ostatnim czasie wynika, że jest to bezpieczny i skuteczny sposób leczenia zmniejszający częstość występowania zaostrzeń i poprawiający kontrolę astmy bez istotnego zwiększenia dawki leków. ²⁸

Zalecanym sposobem postępowania na IV stopniu intensywności terapii jest zastosowanie glikokortykosteroidu wziewnego w średniej lub dużej dawce oraz LABA. Należy jednak pamiętać, że u dużej części chorych zmiana dawki glikokortykosteroidu ze średniej na dużą może nie przynieść istotnej poprawy. Trzeba wówczas rozważyć dołączenie do glikokortykosteroidu i LABA leku antyleukotrienowego lub preparatu teofiliny o powolnym uwalnianiu.

Na V etapie intensywności leczenia, jeżeli mimo zastosowania schematu z IV stopnia intensywności leczenia nie uzyskuje się zadowalającej kontroli choroby, należy rozważyć konieczność zastosowania glikokortykosteroidów systemowych lub terapii anty-IgE.

Glikokortykosteroidy wziewne często są stosowane również w leczeniu zaostrzeń. W jednym z opracowań wykazano, że podanie budezonidu wziewnie w dawce 2 × 1600 μg/24 h w trakcie zaostrzenia przynosi podobny skutek jak zastosowanie prednizonu doustnie w dawce 40 mg/24 h. ²⁹ Autorzy innego badania zaobserwowali, że wdrożenie budezonidu w dawce 2400 μg/24 h w podobnym stopniu zmniejsza ryzyko nawrotu zakażenia jak zastosowanie prednizonu w dawce 40 mg/24 h. ³⁰

 

Przewlekła obturacyjna choroba płuc

Ze względu na odmienny patomechanizm choroby glikokortykosteroidy (w tym również preparaty wziewne) nie mają takiego samego zastosowania jak w astmie i nie powinny być wdrażane u chorych na POChP w stadium I oraz II. Natomiast z badań prowadzonych w ostatnim czasie wynika, że podawanie glikokortykosteroidów wziewnych u chorych na POChP w III i IV stopniu zaawansowania z częstymi zaostrzeniami (>3/rok) prowadzi do: ^{31, 32, 33}

POChP w III i IV stopniu zaawansowania

Podawanie GKS wziewnych u chorych na POChP w III i IV stopniu zaawansowania z częstymi zaostrzeniami (>3/rok) prowadzi do: zmniejszenia częstości zaostrzeń, poprawy jakości życia, poprawy parametrów spirometrycznych, spowolnienia tempa rocznego ubytku.

• zmniejszenia częstości zaostrzeń
• poprawy jakości życia
• poprawy parametrów spirometrycznych, spowolnienia tempa rocznego ubytku natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV₁ – forced expiratory volume in 1 second).

 

Leczenie glikokortykosteroidami wziewnymi nie zmniejsza jednak śmiertelności z powodu POChP. Zastosowanie tych leków u chorych na POChP wiąże się dodatkowo ze zwiększonym ryzykiem zapalenia płuc.

U chorych na POChP glikokortykosteroidy wziewne stosuje się w średnich lub dużych dawkach: flutykazon 2 × 500 μg/24 h, budezonid 2 × 400-800 μg/24 h. ³⁴

 

Inne wskazania do zastosowania glikokortykosteroidów wziewnych

Przewlekły kaszel

W wytycznych American College of Chest Physicians dotyczących postępowania w przewlekłym kaszlu uwzględniono również kilka innych dodatkowych wskazań do zastosowania glikokortykosteroidów wziewnych:

• W celu kontroli kaszlu u chorych z przewlekłym zapaleniem oskrzeli można rozważyć zastosowanie leków tej grupy oraz LABA. ³⁵
• Zastosowanie glikokortykosteroidów wziewnych jest metodą leczenia z wyboru w eozynofilowym zapaleniu oskrzeli. Jest to jednostka chorobowa przebiegająca z przewlekłym kaszlem i eozynofilowym zapaleniem dróg oddechowym podobnym do obserwowanego w astmie. Od astmy różni się brakiem skurczu oskrzeli oraz nadreaktywności oskrzeli. W przypadku braku poprawy po zastosowaniu glikokortykosteroidów wziewnych (np. budezonid w dawce 2 × 400 μg/24 h) należy rozważyć wskazania do podania glikokortykosteroidów systemowych. ³⁶
• W celu kontroli kaszlu u chorych z nieswoistymi chorobami jelit przebiegającymi z zajęciem układu oddechowego. ³⁷
• W celu złagodzenia kaszlu ³⁸ u chorych na sarkoidozę.

 

Kaszel poinfekcyjny

Kaszel poinfekcyjny można rozpoznać, jeżeli dolegliwości, poprzedzone objawami zakażenia układu oddechowego, utrzymują się powyżej 3 tygodni, ale krócej niż 8 tygodni (w przypadku utrzymywania się kaszlu >8 tygodni najczęściej rozpoznaje się kaszel przewlekły). Etiologia kaszlu poinfekcyjnego nie została w pełni poznana, ale rozważa się przede wszystkim wpływ uszkodzenia nabłonka dróg oddechowych oraz rozlanego stanu zapalnego dróg oddechowych przebiegającego z nadreaktywnością oskrzeli lub bez niej, nadmiernej produkcji śluzu z jednoczesnym upośledzeniem mechanizmów oczyszczania, drażnienia receptorów kaszlowych przez spływającą wydzielinę z górnych dróg oddechowych oraz refluks żołądkowo-przełykowy (silny odruch kaszlowy w wyniku pracy tłoczni brzusznej może wywołać lub nasilić zarzucanie treści żołądkowej do przełyku). U większości chorych kaszel poinfekcyjny jest zjawiskiem samoograniczającym się. W przypadku wyjątkowo uciążliwych dolegliwości i braku zadowalającej poprawy po zastosowaniu bromku ipratropium wziewnie można rozważyć wskazania do podania glikokortykosteroidów wziewnych. ³⁹ W wielu opracowaniach podkreśla się jednak, że jest to sposób postępowania o nieudowodnionej skuteczności. Glikokortykosteroidy nie znajdują zastosowania w przypadku kaszlu na tle zakażenia Bordetella pertussis.