Przypadek kliniczny

Cykl „Przypadek kliniczny” koordynowany przez prof. dr. hab. med. Michała Myśliwca, Kierownika Kliniki Nefrologii i Transplantologii UM w Białymstoku

Stwardnienie guzowate ze splątaniem i pobudzeniem w obrazie klinicznym

Shruthi Konda

Core medical trainee, respiratory medicine, Ealing Hospital, Middlesex, Wielka Brytania
Tuberous sclerosis presenting with confusion and agitation
Clinical Medicine 2011;11(5):502-503
Tłum. dr n. biol. Marianna Grąziewicz

Adres do korespondencji: Dr. S. Konda, Ealing Hospital, Uxbridge Road, Southall, Middlesex UB1 3HW, UK. E-mail: shruthi.konda@doctors.org.uk

W artykule opisano przypadek stwardnienia guzowatego z towarzyszącym splątaniem i pobudzeniem. Przedstawiono w skrócie opis choroby oraz wskazano informacje istotne dla lekarzy stykających się z podobnymi przypadkami.

Opis przypadku

Kobieta (59 l.) z umiarkowanymi-ciężkimi problemami w uczeniu się i epilepsją w wywiadzie została przyjęta do szpitala z oznakami splątania i pobudzenia. Pacjentka przyjmuje diazepam 3 × 10 mg i fenytoinę 3 × 100 mg/24 h. W badaniu przedmiotowym stwierdzono rumieniowatą wysypkę w okolicy nosowo-wargowej. Nie odnotowano nieprawidłowości przy badaniu układu krążenia, układu oddechowego i jamy brzusznej. W badaniu neurologicznym stwierdzono obustronny brak odruchu kolanowego.

Badania laboratoryjne krwi nie wykazały istotnych nieprawidłowości; jedynymi odchyleniami od normy (w nawiasach podano wartości prawidłowe) były: lekko podwyższona aktywność fosfatazy alkalicznej, do 122 j./l (32-120 j./l), oraz zwiększone stężenie fenytoiny, wynoszące 25 mg/l (10-20 mg/l). Obraz RTG klatki piersiowej i jamy brzusznej był prawidłowy. Oceniając ponownie wykonany rok wcześniej obraz tomografii komputerowej (TK) głowy, wykryto zmiany w małych naczyniach krwionośnych wskazujące na otępienie naczyniowe.

Konsultujący psychiatra sugerował, że ostry stan splątania pacjentki nakładający się na zaburzenia tego typu o charakterze przewlekłym był prawdopodobnie wynikiem otępienia naczyniowego; ale w rozpoznaniu różnicowym uwzględniono również toksyczność fenytoiny. Zoptymalizowano dawkę fenotyiny, a w terapii splątania zastosowano diazepam i kwetiapinę. Uzyskano stopniową poprawę, po czym pacjentkę wypisano ze szpitala.

Niestety dzień później ponownie przyjęto ją do szpitala z drganiem mięśni po prawej stronie twarzy i krwiakiem okolicy okołooczodołowej. Badania laboratoryjne krwi nie wykazały nowych nieprawidłowości. Badanie moczu ujawniło zakażenie dróg moczowych, więc wdrożono leczenie przeciwbakteryjne. Wykonano TK głowy i oczodołów, które uwidoczniło liczne zwapnienia w obszarze okołokomorowym/podwyściółkowym i szczeliny naczyniówkowej – obraz odpowiadający nierozpoznanemu wcześniej stwardnieniu guzowatemu (sclerosis tuberosa). W przeprowadzonym następnie badaniu dermatologicznym stwierdzono inne objawy tej choroby: gruczolaki łojowe i włókniaki okołopaznokciowe.

Pacjentkę i jej rodzinę poinformowano o rozpoznaniu. Obecnie znajduje się pod opieką poradni genetycznej.

Dyskusja

Stwardnienie guzowate jest rzadką, uwarunkowaną genetycznie fakomatozą. Jest to schorzenie dziedziczone autosomalnie dominująco, które występuje z częstością około 1/5 000-10 000 żywych urodzeń.¹ Tylko jedna trzecia przypadków występuje rodzinnie.²

Zidentyfikowano dwa odrębne loci odpowiedzialne za stwardnienie guzowate: jedno w prążku chromosomowym 9q34 (nazwane TSC1) i drugie na chromosomie 16p13 (TSC2).³ Gen TSC1 koduje białko zwane hamartyną, a gen TSC2 tuberynę. W warunkach prawidłowych hamartyna i tuberyna tworzą kompleks, który działa jako negatywny regulator cyklu komórkowego. W przypadku braku czynnych kompleksów tuberyna-hamartyna komórki krócej pozostają w fazie G1 (faza spoczynkowa cyklu komórkowego), a komórki w fazie spoczynkowej ulegają indukcji i wkraczają w cykl komórkowy,^4,5 co prawdopodobnie prowadzi do powstania licznych łagodnych nowotworów w obrębie mózgu, nerek i skóry – cech klinicznych stwardnienia guzowatego.

Kryteria rozpoznania stwardnienia guzowatego opierają się na swoistych cechach obrazu klinicznego (tab. 1 i 2).⁶

Tabela 1. Większe kryteria diagnostyczne stwardnienia guzowatego
Lokalizacja	Objawy
Głowa	Naczyniakowłókniaki (angiofibroma) twarzy
Palce dłoni i stóp	Nieurazowe włókniaki paznokci lub włókniaki okołopaznokciowe
Skóra	Plamy odbarwieniowe, ogniska skóry szagrynowej
Mózg	Guz korowy, guzek podwyściółkowy, podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy
Oczy	Liczne guzki siatkówki typu hamartoma
Serce	Mięśniak prążkowanokomórkowy (rhabdomyoma) serca
Płuca	Limfangioleiomiomatoza (lymphangioleiomyomatosis)
Nerki	Naczyniakomięśniakotłuszczak (angiomyolipoma) nerek

Tabela 2. Mniejsze kryteria diagnostyczne stwardnienia guzowatego
Zęby	Liczne zagłębienia w szkliwie
Odbyt	Polipy hamartomatyczne odbytnicy
Kości	Torbiele kości
Mózg	Heterotopia istoty białej mózgu
Dziąsła	Włókniaki dziąseł
Wątroba, śledziona itp.	Nienerkowe guzy typu hamartoma
Oczy	Obszar siatkówki pozbawiony barwnika
Skóra	Zmiany skórne typu confetti
Nerki	Liczne torbiele nerkowe

Warunkiem rozpoznania jest spełnienie dwóch kryteriów większych lub jednego kryterium większego i dwóch mniejszych. Znana triada objawów, obejmująca napady padaczkowe, niedorozwój umysłowy i występowanie naczyniakowłókniaków twarzy (triada Vogta), występuje u mniej niż 50% pacjentów z tą chorobą.⁷

Stwardnienie guzowate należy do chorób rzadkich, zatem nie będzie pierwszym rozpoznaniem, o jakim pomyśli lekarz. Ponadto wiedza na temat choroby na ogół ograniczona jest do znajomości triady Vogta lub przypadków przebiegających z poważnymi zaburzeniami neurologicznymi. Objawy stwardnienia guzowatego mogą się pojawić w różnym wieku, u osób z różnym fenotypem. Zatem rozpoznanie kliniczne tego schorzenia jest niezwykle trudne, a w konsekwencji rzeczywista częstość występowania choroby w populacji może być wyższa od szacowanej.

W przeprowadzonym niedawno badaniu całkowitą częstość występowania stwardnienia guzowatego w populacji oszacowano na 7-12/100 000, z czego ponad połowa pozostaje niewykryta.⁸ Liczby określające częstość występowania tej choroby w całej populacji stale rosną: od 1:150 000 w 1956 r., 1:100 000 w 1968 r., 1:70 000 w 1971 r., 1:34 200 w 1984 r. do 1:12 500 w 1998 r. (ostatnie dane). Może to być wynikiem stosowania nowszych metod obrazowania, takich jak USG, TK i rezonans magnetyczny, które umożliwiły rozpoznawanie trudniejszych oraz bezobjawowych przypadków stwardnienia guzowatego.

To właśnie zastosowanie techniki obrazowej pozwoliło ustalić właściwe rozpoznanie w opisanym przypadku, należy zatem docenić rolę tych metod w diagnozowaniu pacjentów z rzadkimi chorobami uwarunkowanymi genetycznie.

Piśmiennictwo:

1. Osborne JP, Fryer A, Webb D. Epidemiology of tuberous sclerosis. Ann N Y Sci 1991;615:125.

2. Rose VM, Au KS, Pollom G, et al. Germ-line mosaicism in tuberous sclerosis: how common? Am J Hum Genet 1999;64:986.

3. Sampson, JR, Harris, PC. The molecular genetics of tuberous sclerosis. Human Mol Genet 1994;3:14-77.

4. Soucek, T, Yeung, RS. Hengstschlager, M. Inactivation of the cyclindependent kinase inhibitor p27 upon loss of the tuberous sclerosis complex gene-2. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:156-53.

5. Soucek T, Pusch O, Wienceke R, et al. Role of the tuberous sclerosis gene-2 product in cell cycle control. Loss of the tuberous sclerosis gene-2 induces quiescent cells to enter S phase. J Biol Chem 1997;272:293-301.

6. Roach E, Sparagana S. Diagnosis of tuberous sclerosis complex. J Child Neurol 2004;19:643-9.

7. Roach ES, Gomez MR, Northrup H. Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J Child Neurol 1998;13:624.

8. O’Callaghan FJK, Shiell AW, Osborne JP, Martyn CN. Prevalence of tuberous sclerosis estimated by capture-recapture analysis. Lancet 1998;351:14-90.

Komentarz

dr n. med. Dorota Domańska-Pakieła

Klinika Neurologii i Epileptologii Dziecięcej, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

Z uwagi na wielonarządowy charakter stwardnienia guzowatego pacjent z tym schorzeniem może trafić do lekarzy różnych specjalności: dermatologa, nefrologa, kardiologa, pulmonologa, okulisty, chirurga, psychologa czy neurologa. Do tego ostatniego pacjenci ze stwardnieniem guzowatym zgłaszają się najczęściej z powodu napadów padaczkowych. Padaczka w tym schorzeniu występuje często (u ok. 60-90% chorych). Uważa się, że dotyczy ona nawet 93% pacjentów ze stwardnieniem guzowatym w wieku do 14. r.ż., ze szczytem występowania w 1. r.ż.¹

Dla mnie, neurologa dziecięcego, najważniejsze jest jak najwcześniejsze prawidłowe rozpoznanie stwardnienia guzowatego u najmłodszych pacjentów, często jeszcze przed wystąpieniem napadów padaczkowych. Wczesne rozpoczęcie leczenia przeciwpadaczkowego, a nawet próby profilaktycznego leczenia na podstawie zmian napadowych w zapisie EEG gwarantują lepszy rozwój dziecka i mniejsze ryzyko rozwoju lekooporności.²

Istotne jest także poradnictwo genetyczne dla młodych rodziców planujących kolejne dzieci. Stwardnienie guzowate dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Jeżeli choruje jedno z rodziców, to ryzyko przekazania choroby potomstwu wynosi 50%. Jeżeli rodzice są zdrowi, ryzyko to maleje do około 2% z uwagi na możliwość mozaikowatości gonadalnej. Ponieważ jest to choroba wielonarządowa, w momencie ustalania rozpoznania należy ocenić wszystkie narządy, które mogą być zajęte, a więc ośrodkowy układ nerwowy, narząd wzroku, nerki, wątrobę, serce, a u dorosłych pacjentów, szczególnie kobiet – płuca.^1,3

W artykule przedstawiono kryteria rozpoznania stwardnienia guzowatego opracowane przez Tuberous Sclerosis Consensus Conference w 1998 r.⁴ Różne objawy występują u pacjentów w różnym wieku. Często pierwszymi objawami, które można stwierdzić już prenatalnie, są mnogie guzy serca i guzki korowe w mózgu. Po urodzeniu mogą być obecne zmiany odbarwieniowe (znamiona bezbarwne, hypomelanotic macules) na skórze. Kryterium dotyczące zmian odbarwieniowych jest spełnione, jeśli występuje >3 znamion bezbarwnych. Niektórzy autorzy uważają, że występują one u 100% pacjentów do 5. r.ż. i 58% powyżej 30. r.ż. Dla pacjentów dorosłych charakterystyczne są zmiany na skórze twarzy o typie naczyniakowłókniaków (angiofibroma), zwane znamionami Pringle’a. Typowo są one zlokalizowane symetrycznie na nosie i przyśrodkowych częściach policzków. Stwierdza się je u około 80% pacjentów powyżej 5. r.ż. Ten rodzaj zmian obserwowano w opisywanym przypadku. U dorosłych pacjentów bardzo często występują zmiany w nerkach. U 70-90% chorych stwierdza się obecność mnogich zmian o typie naczyniakomięśniakotłuszczaków (angiomyolipoma).^1,3 Powikłania tego nie stwierdzono w omawianym przypadku.

Prezentowany przypadek 59-letniej kobiety leczonej z powodu padaczki diazepamem i fenytoiną, skierowanej do szpitala z powodu splątania i pobudzenia, rzeczywiście może sprawiać trudności diagnostyczne. Choroba u tej pacjentki przebiega skąpoobjawowo, a przedstawiony wywiad jest niekompletny. Przykład jest mało szkoleniowy, jednak pokazuje, jakie trudności diagnostyczne może powodować ta choroba.

Nie wiemy, od kiedy pacjentka choruje na padaczkę, w wywiadzie odnotowano trudności w nauce, które mogły wiązać się z obecnością napadów padaczkowych lub upośledzenia umysłowego. Splątanie rzeczywiście mogło być wynikiem zbyt wysokiego stężenia fenytoiny. Podstawowym błędem opóźniającym ustalenie prawidłowego rozpoznania była niewłaściwa interpretacja tomografii komputerowej (TK) mózgu. Zwapnienia okołokomorowe i śródmózgowe typowe dla stwardnienia guzowatego (90-100% pacjentów) zostały zinterpretowane jako zmiany naczyniopochodne. Prawidłowa interpretacja obrazu TK mózgu w powiązaniu z obecnością zmian typu angiofibroma twarzy upoważniała do rozpoznania stwardnienia guzowatego. Choroba przebiegała u pacjentki skąpoobjawowo, nie stwierdzono u niej zmian narządowych w nerkach, wątrobie ani płucach.

W przypadku padaczki w przebiegu stwardnienia guzowatego najskuteczniejszym lekiem jest wigabatryna. Jej skuteczność oceniana jest na 95%. Wigabatryna jest inhibitorem aminotransferazy kwasu γ-aminomasłowego (GABA-aminotransferazy), a według jednej z hipotez za padaczkę występującą w tej chorobie odpowiedzialny jest niedobór interneuronów GABA-ergicznych.^1,3

Należy pamiętać, że stosowanie fenytoiny, która jest induktorem układu cytochromu P450, wiąże się z przyspieszonym metabolizmem witaminy D₃ i podwyższeniem aktywności fosfatazy alkalicznej, co u kobiet, szczególnie w okresie menopauzy, może skutkować osteoporozą. W takich przypadkach zaleca się suplementację witaminy D₃. Fenytoina jest lekiem stosowanym obecnie w Polsce dość rzadko z uwagi na interakcje z innymi lekami, objawy niepożądane i negatywny wpływ na funkcje poznawcze. Diazepam jest lekiem stosowanym doraźnie.

Aby prawidłowo rozpoznać stwardnienie guzowate, należy znać objawy i przebieg tego dość rzadkiego schorzenia. U dorosłych pacjentów rozpoznanie jest dużo łatwiejsze i możliwe często już na podstawie badania przedmiotowego. Czasem samo rozpoznanie stwardnienia guzowatego można ustalić już po dokładnym obejrzeniu skóry pacjenta, a w niektórych przypadkach jest to możliwe dopiero po wykonaniu badań dodatkowych. Połączenie w całość objawów z różnych narządów daje dużą satysfakcję lekarzowi i pozwala prawidłowo zaplanować badania kontrolne u chorego oraz udzielić mu porady genetycznej.

Obecnie stwardnienie guzowate leczy się głównie objawowo. W przypadku padaczki stosujemy leki przeciwpadaczkowe lub metody niefarmakologiczne, takie jak leczenie operacyjne, wszczepienie stymulatora nerwu błędnego czy dieta ketogenna. Zmiany w zapisie EEG wyprzedzają pojawienie się napadów padaczkowych. Utrzymywanie się wyładowań bioelektrycznych w mózgu, zwłaszcza hipsarytmii, prowadzi do opóźnienia rozwoju. Dlatego wdrożenie leczenia przeciwpadaczkowego tylko na podstawie zmian w zapisie EEG wydaje się logiczne i uzasadnione.²

Guzy serca są jedyną zmianą narządową w stwardnieniu guzowatym, która z wiekiem znika i najczęściej nie powoduje dolegliwości. Czasem leczenia farmakologicznego wymagają zaburzenia rytmu serca czy niewydolność krążenia.⁵ Jeśli występują zmiany w nerkach, stosuje się częściową embolizację lub resekcję bądź – w przypadku niewydolności nerek – dializy. Zmiany w płucach leczy się terapią hormonalną lub wykonując przeszczep płuca. Zmiany skórne można usuwać laserowo, chirurgicznie, za pomocą krioterapii lub dermabrazji.³

Poznanie mechanizmów działania produktów genów i ich wpływ na szlak mTOR (mammalian target of rapamycin) stworzyło możliwości leczenia przyczynowego.⁶ Rapamycyna i jej analogi wpływają na szlak mTOR w podobny sposób jak produkty uszkodzonych genów. Opublikowano wyniki badań klinicznych stosowania rapamycyny z bardzo dobrym efektem w przypadku angiomyolipoma nerek, guzów typu SEGA (subependymal giant cell astrocytoma) i limfangioleiomiomatozy płuc; uzyskano także dobre efekty stosowania tego leku w terapii padaczki w badaniach na modelach zwierzęcych.^6-9 Analog rapamycyny – ewerolimus – został zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych do leczenia podwyściółkowego gwiaździaka olbrzymiokomórkowego w przebiegu stwardnienia guzowatego u pacjentów w wieku ≥3 lat, którzy wymagają terapii, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. W 2011 r. lek ten został zarejestrowany w wyżej wymienionym wskazaniu także przez European Medicines Agency (EMEA) w krajach Unii Europejskiej. Po raz pierwszy został dopuszczony do leczenia w Szwajcarii.

Z artykułu warto zapamiętać, że u pacjenta z padaczką i typowymi zmianami skórnymi w diagnostyce różnicowej należy uwzględnić stwardnienie guzowate.

Piśmiennictwo:

1. Curatolo P, Jóźwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet 2008;372:657-68.

2. Jóźwiak S, Kotulska K, Domańska-Pakieła D, et al. Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous sclerosis complex. Eur J Ped Neurol 2011;15:424-31.

3. Domańska-Pakieła D, Kotulska K, Jóźwiak S. Stwardnienie guzowate – postępy w diagnostyce i leczeniu. Neurologia Dziecięca 2008;33:11-22.

4. Roach ES, Gomez MR, Northrup H. Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J Child Neurol 1998;13:624-28.

5. Jóźwiak S, KotulskaK, Kasprzyk-Obara J, et al. Clinical and genotype studies of cardiac tumours in 154 patients with tuberous sclerosis complex. Pediatrics 2006;118:1146-51.

6. Wong M. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibition as a potential antiepielptogenic therapy: From tuberous sclerosis to common acquired epilepsies. Epilepsia 2010;51:27-36.

7. Herry I, Neukirch C, Debray MP, et al. Dramatic effect of sirolimus on renal angiomyolipomas in patients with tuberous sclerosis complex. Eur J Inter Med 2007;18:76-77.

8. Franz D, Leonard J, Tudor C, et al. Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberous sclerosis complex. Ann Neurol 2006;59:490-498.

9. Bissler J, McCormack FX, Young LR, et al. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis. N Eng J Med 2008;358:140-51.

Do góry