Leczenie

W przebiegu zarówno eozynofilii klonalnej, jak i HES eozynofile mogą spowodować uszkodzenie tkanek przebiegające pod postacią kardiomiopatii, zapalenia pęcherzyków płucnych, zapalenia skóry, zapalenia zatok przynosowych, neuropatii ośrodkowej lub obwodowej, zapalenia w obrębie układu pokarmowego, powikłań zakrzepowo-zatorowych i innych objawów.²⁰ Eozynofilia klonalna zwykle przebiega także z cytopenią oraz hepatosplenomegalią. Decyzja o wdrożeniu leczenia farmakologicznego u pacjenta z hipereozynofilią zależy po części od tego, czy występują u niego objawy zajęcia narządów wewnętrznych. W związku z tym wstępna diagnostyka chorego z eozynofilią powinna obejmować badania umożliwiające ocenę ewentualnych uszkodzeń narządowych, jak badanie morfologiczne krwi obwodowej, zdjęcie RTG klatki piersiowej, badanie echokardiograficzne oraz oznaczenie stężenia troponin we krwi. Wykazano, że zwiększona aktywność troponin sercowych we krwi chorych z HES koreluje z kardiomiopatią.^21,22 Typowe nieprawidłowości w obrazie echokardiograficznym u takich pacjentów to obecność skrzepliny w koniuszku komory serca, uszkodzenie tylnego płatka zastawki mitralnej lub zastawki trójdzielnej, zgrubienie wsierdzia, poszerzenie lewej komory i wysięk osierdziowy.²³ Jeżeli występują objawy uszkodzenia innych narządów, wykonuje się odpowiednio np. badania czynności płuc, endoskopię układu pokarmowego, biopsję skóry, zdjęcie RTG zatok przynosowych oraz obrazowanie układu nerwowego.

Pacjenci bezobjawowi

W przypadku eozynofilii bez innych objawów chorobowych najlepszą decyzją jest niepodejmowanie leczenia przed zakończeniem diagnostyki i ustaleniem dokładnego rozpoznania. U osób z eozynofilią klonalną, u których obserwuje się molekularne wskaźniki wrażliwości na imatynib (np. FIP1L1-PDGFRA, rearanżacje w obrębie PDGFRB, BCR-ABL), uzasadnione jest wczesne rozpoczęcie leczenia, ponieważ (1) nieuniknione jest pojawienie się objawów lub przejście choroby w postać agresywną, a (2) leczenie celowane prowadzi do całkowitej remisji klinicznej i molekularnej oraz może zapobiec powikłaniom, w tym transformacji białaczkowej.^24-26

Nie ma natomiast dowodów na skuteczność wczesnego wdrożenia leczenia u bezobjawowych pacjentów z eozynofilią samoistną, bez względu na liczbę eozynofilów. Zdajemy sobie sprawę, że bierna obserwacja zmian znacznie zwiększonej liczby granulocytów kwasochłonnych może być irytująca. Jeżeli w przypadku takiego pacjenta podjęto decyzję o obserwacji bez leczenia, należy kontrolować aktywność troponin we krwi i okresowo powtarzać badanie echokardiograficzne. Jeżeli pacjent lub lekarz prowadzący nie są zadowoleni z postępowania ograniczonego do samej obserwacji, równie rozsądną strategią jest rozpoczęcie leczenia cytoredukcyjnego w celu zmniejszenia liczby eozynofilów. Należy jednak pamiętać, że nie ma dowodów przemawiających za taką strategią. Preferowane przez nas podejście, choć także niepoparte dowodami, polega na niepodejmowaniu leczenia u pacjentów bezobjawowych z eozynofilią samoistną z wyjątkiem sytuacji, gdy bezwzględna liczba eozynofilów jest uznana za zbyt wysoką (np. >30 × 10³/μl). Nawet w takich przypadkach zalecamy jednak indywidualizację decyzji ze szczególnym uwzględnieniem oczekiwanych działań niepożądanych leczenia.

Objawowi chorzy z eozynofilią klonalną

Istotne terapeutycznie mutacje występujące u pacjentów z eozynofilią klonalną to m.in. rearanżacje w obrębie PDGFRA, PDGFRB oraz FGFR1. W przeprowadzonym przez Mayo Clinic badaniu, oceniającym rozpowszechnienie i kliniczno-patologiczne korelacje tych mutacji, obecność FIP1L1-PDGFRA wykryto metodą FISH u ok. 14% pacjentów z pierwotną eozynofilią,²⁷ natomiast translokacje w obrębie PDGFRB i FGFR1 występowały bardzo rzadko.^28,29 Co ciekawe, poza rzadkimi wyjątkami³⁰ wszystkie opisywane przypadki eozynofilii klonalnej związanej z mutacją FIP1L1-PDGFRA stwierdzono u mężczyzn.³⁰ Geny fuzyjne PDGFRB (translokacje 5q33), FGFR1 (translokacje 8p11.2) oraz PDGFRA (translokacje 4q12)²⁹ często można wykryć na podstawie analizy cytogenetycznej szpiku kostnego, natomiast FIP1L1-PDGFRA nie powoduje zmian kariotypu i jego wykrycie wymaga zastosowania metody FISH lub RT-PCR.³¹

Lekiem, którego stosowanie należy rozważyć w pierwszej kolejności u chorych z eozynofilią klonalną, jest imatynib, jednak tylko w przypadku pacjentów z translokacjami FIP1L1-PDGFRA lub PDGFRA/PDGFRB.^29,32 Istnieje dostatecznie dużo danych wskazujących na celowość stosowania imatynibu w małych dawkach (100 mg/24 h) w celu indukcji remisji molekularnej i histologicznej u chorych z eozynofilią klonalną i mutacją FIP1L1-PDGFRA. W leczeniu podtrzymującym remisję skuteczne mogą okazać się jeszcze mniejsze dawki (np. 100 mg/tydzień).^27,32-36 Zmniejszenie dawki może jednak być przyczyną klinicznie niemej wznowy molekularnej,³⁷ a po odstawieniu leku może dojść do jawnego nawrotu choroby;³⁶ z tego względu obecnie preferujemy kontynuację leczenia dawką 100 mg/24 h, jeżeli nie występują działania niepożądane.

Opisywano rzadkie przypadki mutacji FIP1L1-PDGFRA opornych na leczenie imatynibem (np. T674I, D842V).^16,38 W badaniach in vitro komórki z mutacją T674I, ale nie D842V, były wrażliwe na inne inhibitory kinaz, takie jak nilotynib, sorafenib oraz PKC412.³⁸ Donoszono także o całkowitej remisji klinicznej eozynofilii klonalnej u chorych z mutacją FIP1L1-PDGFRA pod wpływem leczenia interferonem α.^27,39 Z tego względu u pacjentów z mutacją FIP1L1-PDGFRA i eozynofilią klonalną oporną na leczenie imatynibem uzasadnione jest rozpoczęcie leczenia od interferonu α. Jeżeli okaże się ono nieskuteczne, należy wykonać badania wykrywające swoiste mutacje (obecnie możliwe jedynie w laboratoriach badawczych) i jeżeli stwierdzi się mutację T674I, zastosować nilotynib lub sorafenib (oba leki zostały dopuszczone do stosowania przez Food and Drug Administration [FDA], choć nie w tym wskazaniu). W takich opornych na leczenie przypadkach należy brać pod uwagę możliwość przeszczepienia allogenicznych komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Leczenie imatynibem jest również korzystne w przypadkach eozynofilii klonalnej spowodowanej mutacją PDGFRB.^40,41 Mutacje te są z reguły wynikiem translokacji w obrębie 5q33 i wielu innych partnerskich chromosomów/genów.^42,43 U takich pacjentów stosuje się zazwyczaj większe dawki leku (400 mg/24 h). Obecnie nie wiadomo, czy stosując mniejsze dawki, można uzyskać analogiczny efekt leczniczy. Tak jak w przypadku eozynofilii klonalnej z obecnością FIP1L1-PDGFRA^27,39 u pacjentów z rearanżacjami genu PDGFRB, być może związanymi z cytogenetycznymi nieprawidłowościami 5q31-33, remisje kliniczne i cytogenetyczne można osiągnąć po zastosowaniu interferonu α.^44-46 Takie obserwacje przemawiają za stosowaniem interferonu w przypadku oporności na imatynib lub u pacjentów nietolerujących tego leku.

We wszystkich innych przypadkach eozynofilii klonalnej terapię należy prowadzić zgodnie z przyjętymi zasadami leczenia nowotworu mieloidalnego będącego pierwotną przyczyną eozynofilii. Eozynofilia klonalna spowodowana rearanżacją FGFR1 ma agresywny przebieg (rozrost szpiku z eozynofilią, limfadenopatią i częstym występowaniem chłoniaków limfoblastycznych z limfocytów T z progresją do ostrej białaczki szpikowej)⁴⁷ i wymaga wczesnego rozpoczęcia intensywnej chemioterapii w schemacie leczenia skojarzonego (np. Hiper-CVAD [cyklofosfamid, winkrystyna, doksorubicyna i deksametazon]), a następnie przeszczepienia allogenicznych komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

U chorych z eozynofilią klonalną spowodowaną FIP1L1-PDGFRA leczonych imatynibem występowały dość rzadkie przypadki polekowego wstrząsu kardiogennego, który ustępował po układowym podaniu glikokortykosteroidów.⁴⁸ Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia imatynibem powinno się oznaczyć aktywność troponin w surowicy i wykonać badanie echokardiograficzne. W przypadku stwierdzenia objawów zajęcia serca należy rozważyć równoczesne doustne podawanie prednizonu (1 mg/kg/24 h) przez tydzień lub dwa tygodnie od początku leczenia imatynibem.^22,48 Ze względu na możliwość wywoływania oligospermii przez imatynib u pacjentów płci męskiej wskazane może być pobranie przed leczeniem nasienia (do wykorzystania w przyszłości).⁴⁹ Obserwowano także związek pomiędzy stosowaniem imatynibu przez kobiety w ciąży a występowaniem wad rozwojowych płodu (np. spodziectwa, przepukliny pępowinowej, agenezji nerek),⁵⁰ co jednak ma mniejsze znaczenie w przypadku omawianych przez nas pacjentów, gdyż eozynofilie klonalne reagujące na leczenie imatynibem rzadko występują u kobiet.

Postępowanie w HES

Uszkodzenie tkanek u chorych z HES jest wynikiem działania substancji uwalnianych z ziarnistości w eozynofilach, takich jak główne białko zasadowe, eozynofilowe białko kationowe i neurotoksyna eozynofilowa.²⁰ Jest możliwe, że substancje uwalniane z eozynofilów mogą pośrednio lub bezpośrednio powodować powikłania zakrzepowo-zatorowe w przebiegu HES. Dlatego głównym celem leczenia chorych z objawowym HES jest zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi i tkankach.

Podstawą leczenia HES są glikokortykosteroidy. Opisywano oporność na leczenie w przypadku braku ekspresji receptora dla glikokortykosteroidów na eozynofilach.⁵¹ Leczenie doustne prednizonem zwykle rozpoczyna się od dawki 1 mg/kg/24 h przez 1-2 tygodnie, a następnie dawkę stopniowo zmniejsza się w okresie następnych 2-3 miesięcy. Jeżeli u osób leczonych prednizonem w dawce większej niż 10 mg/24 h dochodzi do nawrotu objawów, zastosowanie hydroksymocznika (dawka początkowa 2 × 500 mg/24 h) lub interferonu α (dawka początkowa 1 mln jednostek podskórnie 3 razy w tygodniu) pozwala na zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów.⁵²

Jeżeli konwencjonalne schematy leczenia są nieskuteczne (patrz opis powyżej), jako leczenie ratunkowe stosuje się szereg leków cytotoksycznych (np. kladrybinę) i innych (np. cyklosporynę), lecz obecnie najwięcej uwagi poświęca się terapii imatynibem oraz dwoma humanizowanymi przeciwciałami monoklonalnymi: mepolizumabem oraz alemtuzumabem. Celem działania mepolizumabu jest interleukina 5, substancja o potwierdzonym wpływie na przeżycie eozynofilów.⁵³ Alemtuzumab jest skierowany przeciwko CD52, który, jak wykazano, ulega ekspresji zarówno na poziomie białka, jak i na eozynofilach, ale nie na neutrofilach.⁵⁴

Imatynib zwykle nie jest skuteczny w leczeniu HES zdefiniowanego zgodnie z klasyfikacją WHO.⁵⁵ Istnieją jednak nieliczne doniesienia o skutecznym leczeniu imatynibem chorych bez mutacji FIP1L1-PDGFRA, co zwykle wiązało się ze stosowaniem większych dawek leku (400-800 mg/24 h).^16,34,56,57 Z tego względu pacjentom z HES opornym na leczenie można podawać na próbę przez 2-4 tygodnie imatynib w wysokich dawkach (800 mg/24 h) i dopiero potem rozważyć zastosowanie alemtuzumabu lub mepolizumabu.

W dużym badaniu klinicznym z randomizacją pacjentom z glikokortykosteroidozależnym HES podawano dożylnie raz na miesiąc mepolizumab w dawce 750 mg. W wyniku leczenia możliwa była redukcja dawki glikokortykosteroidów, obserwowano także zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi.⁵⁸ Lek był dobrze tolerowany, a częstość występowania i profil działań niepożądanych nie różniły się istotnie od obserwowanych w grupie placebo. Uzyskane pod wpływem mepolizumabu remisje nie były jednak trwałe: do nawrotu choroby dochodziło po 1-3 miesiącach od zakończenia leczenia. Ocena zasadności, bezpieczeństwa i skuteczności leczenia podtrzymującego mepolizumabem we wlewie wymaga przeprowadzenia dalszych badań.⁵⁹ Pacjenci z zagrażającym życiu HES niereagującym na leczenie mogą skorzystać z leczenia mepolizumabem w ramach programu tzw. humanitarnego zastosowania leku (compassionate use) sponsorowanego przez GlaxoSmithKline (szczegóły na http://clinicaltrials.gov) [Compassionate Use of Mepolizumab in Subjects With Hypereosinophilic Syndrome (HES), NCT00244686, rekrutacja nie jest prowadzona w Polsce – przyp. red.].

W niedawno opublikowanej pracy opisano 11 chorych z HES opornym na leczenie, którym dożylnie podawano alemtuzumab (5-30 mg) 1-3 razy w tygodniu. U 10 (91%) pacjentów uzyskano normalizację eozynofilii we krwi obwodowej i złagodzenie objawów choroby.⁶⁰ Odpowiedź na leczenie uzyskiwano szybko (mediana 2 tygodnie), lecz w przypadku zaprzestania terapii remisja nie była trwała. Obserwowane zdarzenia niepożądane obejmowały objawy związane z podawaniem leku we wlewie oraz uaktywnienie się zakażenia cytomegalowirusem; u jednego pacjenta rozwinął się chłoniak w obrębie oczodołu. Alemtuzumab stosowany podskórnie jest skuteczny również w dawce 30 mg podawanej co tydzień lub w dłuższych odstępach czasu. Wykazano także skuteczność tego leku w hipereozynofilii limfocytowej.⁶¹ Alemtuzumab jest obecnie zarejestrowany przez FDA w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej z komórek B. Zalecamy, by w trakcie leczenia alemtuzumabem pacjenci otrzymywali profilaktycznie doustnie walgancyklowir (2 × 450 mg/24 h 3 razy w tygodniu) oraz trimetoprim/sulfametoksazol (2 × 80/400 mg/24 h 3 razy w tygodniu).^62,63

Nieliczne opisy przypadków dotyczą skutecznego leczenia HES lub eozynofilii klonalnej – w tym również u pacjenta z mutacją FIP1L1-PDGFRA – z zastosowaniem allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych po kondycjonowaniu konwencjonalnym lub zredukowanym.^64-66 Naszym zdaniem taką terapię można rozważyć w przypadku HES lub eozynofilii klonalnej opornej na leczenie.