Wnioski
Podstawowe znaczenie dla skutecznego leczenia pacjenta z eozynofilią ma dokładna diagnostyka. W ostatnim okresie opisano kilka mutacji związanych z nowotworami mieloproliferacyjnymi,67-73 w tym również przebiegającymi z eozynofilią klonalną,74,75 co znacznie uprościło algorytm diagnostyki takich chorób.9,76 W szczególności odkrycie mutacji FIP1L1-PDGFRA74 uświadomiło nam, że możliwe jest nie tylko prześledzenie na poziomie molekularnym patogenezy jednostki chorobowej znanej obecnie pod nazwą zespołu hipereozynofilowego, ale również opracowanie skutecznej celowanej terapii.77
Piśmiennictwo:
1. Tefferi A, Patnaik MM, Pardanani A. Eosinophilia: secondary, clonal and idiopathic. Br J Haematol 2006;133(5):468-492.
2. Meltzer E, Percik R, Shatzkes J, et al. Eosinophilia among returning travelers: a practical approach. Am J Trop Med Hyg 2008;78(5):702-709.
3. Ganeva M, Gancheva T, Lazarova R, et al. Carbamazepine-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome: report of four cases and brief review. Int J Dermatol 2008;47(8):853-860.
4. Campos LE, Pereira LF. Pulmonary eosinophilia. J Bras Pneumol 2009;35(6):561-573.
5. Méndez-Sánchez N, Chávez-Tapia NC, Vazquez-Elizondo G, Uribe M. Eosinophilic gastroenteritis: a review. Dig Dis Sci 2007 Nov;52(11):2904-2911. Epub 2007 Apr 11.
6. Swoger JM, Weiler CR, Arora AS. Eosinophilic esophagitis: is it all allergies? Mayo Clin Proc 2007;82(12):1541-1549.
7. Seybolt LM, Christiansen D, Barnett ED. Diagnostic evaluation of newly arrived asymptomatic refugees with eosinophilia. Clin Infect Dis 2006;42(3):363-367. Epub 2005 Dec 28.
8. Lassmann B, Tsigrelis C, Virk A. 33-year-old woman with marked eosinophilia. Mayo Clin Proc 2007;82(1):103-106.
9. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2008;22(1):14-22. Epub 2007 Sep 20.
10. Chang HW, Leong KH, Koh DR, et al. Clonality of isolated eosinophils in the hypereosinophilic syndrome. Blood 1999;93:1651-1657.
11. Malcovati L, La Starza R, Merante S, et al. Hypereosinophilic syndrome and cyclic oscillations in blood cell counts: a clonal disorder of hematopoiesis originating in a pluripotent stem cell. Haematologica 2004;89(4):497-499.
12. Brown NJ, Stein RS. Idiopathic hypereosinophilic syndrome progressing to acute myelomonocytic leukemia with chloromas. South Med J 1989;82(10):1303-1305.
13. Owen J, Scott JG. Transition of the hypereosinophilic syndrome to myelomonocytic leukemia. Can Med Assoc J 1979;121(11):1489-1491.
14. Yoo TJ, Orman SV, Patil SR, et al. Evolution to eosinophilic leukemia with a t(5:11) translocation in a patient with idiopathic hypereosinophilic syndrome. Cancer Genet Cytogenet 1984;11(4):389-394.
15. Needleman SW, Mane SM, Gutheil JC, et al. Hypereosinophilic syndrome with evolution to myeloproliferative disorder:temporal relationship to loss of Y chromosome and c-N-ras activation. Hematol Pathol 1990;4(3):149-155.
16. Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med 2003;348(13):1201-1214.
17. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009 Jul 30:114(5):937-951. Epub 2009 Apr 8.
18. Pardanani A, Akin C, Valent P. Pathogenesis, clinical features, and treatment advances in mastocytosis. Best Pract Res Clin Haematol 2006;19(3):595-615.
19. Bain BJ. Relationship between idiopathic hypereosinophilic syndrome, eosinophilic leukemia, and systemic mastocytosis. Am J Hematol 2004;77(1):82-85.
20. Gleich GJ, Leiferman KM. The hypereosinophilic syndromes: current concepts and treatments. Br J Haematol 2009;145(3):271-285.
21. Sato Y, Taniguchi R, Yamada T, et al. Measurement of serum concentrations of cardiac troponin T in patients with hypereosinophilic syndrome: a sensitive non-invasive marker of cardiac disorder [letter]. Intern Med 2000;39(4):350.
22. Pitini V, Arrigo C, Azzarello D, et al. Serum concentration of cardiac Troponin T in patients with hypereosinophilic syndrome treated with imatinib is predictive of adverse outcomes [letter]. Blood 2003;102(9):3456-3457.
23. Ommen SR, Seward JB, Tajik AJ. Clinical and echocardiographic features of hypereosinophilic syndromes. Am J Cardiol 2000;86(1):110-113.
24. Klion AD, Robyn J, Akin C, et al. Molecular remission and reversal of myelofibrosis in response to imatinib mesylate treatment in patients with the myeloproliferative variant of hypereosinophilic syndrome. Blood 2004 Jan 15;103(2):473-478. Epub 2003 Sep 22.
25. Koury MJ, Newman JH, Murray JJ. Reversal of hypereosinophilic syndrome and lymphomatoid papulosis with mepolizumab and imatinib [letter]. Am J Med 2003;115(7):587-589.
26. Ascione L, De Michele M, Accadia M, et al. Reversal of cardiac abnormalities in a young man with idiopathic hypereosinophilic syndrome using a tyrosine kinase inhibitor. Eur J Echocardiogr 2004;5(5):386-390.
27. Pardanani A, Brockman SR, Paternoster SF, et al. FIP1L1-PDGFRA fusion: prevalence and clinicopathologic correlates in 89 consecutive patients with moderate to severe eosinophilia. Blood 2004 Nov 15;104(10):3038-3045. Epub 2004 Jul 29.
28. Greipp PT, Dewald GW, Tefferi A. Prevalence, breakpoint distribution, and clinical correlates of t(5;12). Cancer Genet Cytogenet 2004;153(2):170-172.
29. Curtis CE, Grand FH, Musto P, et al. Two novel imatinib-responsive PDGFRA fusion genes in chronic eosinophilic leukaemia. Br J Haematol 2007;138(1):77-81.
30. Vandenberghe P, Wlodarska I, Michaux L, et al. Clinical and molecular features of FIP1L1-PDFGRA (+) chronic eosinophilic leukemias. Leukemia 2004;18(4):734-742.
31. Fink SR, Belongie KJ, Paternoster SF, et al. Validation of a new threecolor fluorescence in situ hybridization (FISH) method to detect CHIC2 deletion, FIP1L1/PDGFRA fusion and PDGFRA translocations. Leuk Res 2009 Jun;33(6):843-846. Epub 2008 Dec 31.
32. Pardanani A, Tefferi A. Imatinib targets other than bcr/abl and their clinical relevance in myeloid disorders. Blood 2004 Oct 1;104(7):1931-1939. Epub 2004 May 27.
33. Helbig G, Moskwa A, Swiderska A, et al. Weekly imatinib dosage for chronic eosinophilic leukaemia expressing FIP1L1-PDGFRA fusion transcript: ex-tended follow-up. Br J Haematol 2009 Apr;145(1):132-134. Epub 2008 Dec 20.
34. Metzgeroth G, Walz C, Erben P, et al. Safety and efficacy of imatinib in chronic eosinophilic leukaemia and hypereosinophilic syndrome: a phase-II study. Br J Haematol 2008 Dec;143(5):707-715. Epub 2008 Oct 17.
35. Baccarani M, Cilloni D, Rondoni M, et al. The efficacy of imatinib mesylate in patients with FIP1L1-PDGFRa-positive hypereosinophilic syndrome: results of a multicenter prospective study. Haematologica 2007 Sep;92(9):1173-1179. Epub 2007 Aug 1.
36. Jovanovic JV, Score J, Waghorn K, et al. Low-dose imatinib mesylate leads to rapid induction of major molecular responses and achievement of complete molecular remission in FIP1L1-PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia. Blood 2007 Jun 1;109(11):4635-4640. Epub 2007 Feb 13.
37. Klion AD, Robyn J, Maric I, et al. Relapse following discontinuation of imatinib mesylate therapy for FIP1L1/PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia: implications for optimal dosing. Blood 2007 Nov 15;110(10):3552-3556. Epub 2007 Aug 20.
38. Lierman E, Michaux L, Beullens E, et al. FIP1L1-PDGFRa D842V, a novel panresistant mutant, emerging after treatment of FIP1L1-PDGF T674I eosinophilic leukemia with single agent sorafenib. Leukemia 2009 May;23(5):845-851. Epub 2009 Feb 12.
39. Schöffski P, Ganser A, Pascheberg U, et al. Complete haematological and cytogenetic response to interferon alpha-2a of a myeloproliferative disorder with eosinophilia associated with a unique t(4;7) aberration. Ann Hematol 2000;79(2):95-98.
40. David M, Cross NC, Burgstaller S, et al. Durable responses to imatinib in patients with PDGFRB fusion gene-positive and BCR-ABL-negative chronic myeloproliferative disorders. Blood 2007 Jan 1;109(1):61-64. Epub 2006 Sep 7.
41. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al. Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 2002 Aug 15;347(7):481-487.
42. Tefferi A. Molecular drug targets in myeloproliferative neoplasms: mutant ABL1, JAK2, MPL, KIT, PDGFRA, PDGFRB and FGFR1. J Cell Mol Med 2009 Feb 13;13(2):215-237. Epub 2008 Oct 23.
43. Cross NC, Reiter A. Fibroblast growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor abnormalities in eosinophilic myeloproliferative disorders. Acta Haematol 2008;119(4):199-206. Epub 2008 Jun 20.
44. Luciano L, Catalano L, Sarrantonio C, et al. aIFN-induced hematologic and cytogenetic remission in chronic eosinophilic leukemia with t(1;5). Haematologica 1999;84(7):651-653.
45. Malbrain MLNG, Van den Bergh H, Zachée P. Further evidence for the clonal nature of the idiopathic hypereosinophilic syndrome: complete haematological and cytogenetic remission induced by interferon-alpha in a case with a unique chromosomal abnormality. Br J Haematol 1996;92(1):176-183.
46. Yamada O, Kitahara K, Imamura K, et al. Clinical and cytogenetic remission induced by interferon-a in a patient with chronic eosinophilic leukemia associated with a unique t(3;9;5) translocation. Am J Hematol 1998;58(2):137-141.
47. Macdonald D, Reiter A, Cross NC. The 8p11 myeloproliferative syndrome: a distinct clinical entity caused by constitutive activation of FGFR1. Acta Haematol 2002;107(2):101-107.
48. Pardanani A, Reeder T, Porrata LF, et al. Imatinib therapy for hypereosinophilic syndrome and other eosinophilic disorders. Blood 2003 May 1;101(9):3391-3397. Epub 2002 Dec 27.
49. Seshadri T, Seymour JF, McArthur GA. Oligospermia in a patient receiving imatinib therapy for the hypereosinophilic syndrome [letter]. N Engl J Med 2004;351(20):2134-2135.
50. Pye SM, Cortes J, Ault P, et al. The effects of imatinib on pregnancy outcome. Blood 2008 Jun 15;111(12):5505-5508. Epub 2008 Mar 5.
51. Prin L, Lefebvre P, Gruart V, et al. Heterogeneity of human eosinophil glucocorticoid receptor expression in hypereosinophilic patients: absence of detectable receptor correlates with resistance to corticotherapy. Clin Exp Immunol 1989;78(3):383-389.
52. Butterfield JH. Interferon treatment for hypereosinophilic syndromes and systemic mastocytosis. Acta Haematol 2005;114(1):26-40.
53. Yamaguchi Y, Hayashi Y, Sugama Y, et al. Highly purified murine interleukin 5 (IL-5) stimulates eosinophil function and prolongs in vitro survival: IL-5 as an eosinophil chemotactic factor. J Exp Med 1988;167(5):1737-1742.
54. Elsner J, Höchstetter R, Spiekermann K, et al. Surface and mRNA expression of the CD52 antigen by human eosinophils but not by neutrophils. Blood 1996;88(12):4684--4693.
55. Jain N, Cortes J, Quintás-Cardama A, et al. Imatinib has limited therapeutic activity for hypereosinophilic syndrome patients with unknown or negative PDGFRα mutation status. Leuk Res 2009 Jun;33(6):837-839. Epub 2008 Nov 14.
56. Wolf D, Gastl G, Rumpold H. Complete remission of an idiopathic hypereosinophilic syndrome while using imatinib [in German]. Dtsch Med Wochenschr 2004;129(40):2104-2106.
57. Butterfield JH. Success of short-term, higher-dose imatinib mesylate to induce clinical response in FIP1L1-PDGFRα-negative hypereosinophilic syndrome. Leuk Res 2009 Aug;33(8):1127-1129. Epub 2009 Jan 13.
58. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al. Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab [published correction appears in N Engl J Med. 2008;358(23):2530]. N Engl J Med 2008 Mar 20;358(12):1215-1228.
59. Mehr S, Rego S, Kakakios A, et al. Treatment of a case of pediatric hypereosinophilic syndrome with anti-interleukin-5. J Pediatr 2009;155(2):289-291.
60. Verstovsek S, Tefferi A, Kantarjian H, et al. Alemtuzumab therapy for hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia. Clin Cancer Res 2009;15(1):368-373.
61. Pitini V, Teti D, Arrigo C, et al. Alemtuzumab therapy for refractory idiopathic hypereosinophilic syndrome with abnormal T cells: a case report. Br J Haematol 2004;127(5):477.
62. O’Brien S, Ravandi F, Riehl T, et al. Valganciclovir prevents cytomegalovirus reactivation in patients receiving alemtuzumab-based therapy. Blood 2008 Feb 15;111(4):1816-1819. Epub 2007 Nov 26.
63. Hwang YY, Cheung WW, Leung AY, et al. Valganciclovir thrice weekly for prophylaxis against cytomegalovirus reactivation during alemtuzumab therapy [letter]. Leukemia 2009 Apr;23(4):800-801. Epub 2008 Oct 9.
64. Halaburda K, Prejzner W, Szatkowski D, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for hypereosinophilic syndrome: long-term follow-up with eradication of FIP1L1-PDGFRA fusion transcript [letter]. Bone Marrow Transplant 2006 Aug;38(4):319-320. Epub 2006 Jul 3.
65. Ueno NT, Anagnostopoulos A, Rondón G, et al. Successful non-myeloablative allogeneic transplantation for treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Br J Haematol 2002;119(1):131-134.
66. Juvonen E, Volin L, Koponen A, et al. Allogeneic blood stem cell transplantation following non-myeloablative conditioning for hypereosinophilic syndrome. Bone Marrow Transplant 2002;29(5):457-458.
67. Tefferi A, Levine RL, Lim KH, et al. Frequent TET2 mutations in systemic mastocytosis: clinical, KITD816V and FIP1L1-PDGFRA correlates. Leukemia 2009 May;23(5):900-904. Epub 2009 Mar 5.
68. Tefferi A, Pardanani A, Lim KH, et al. TET2 mutations and their clinical correlates in polycythemia vera, essential thrombocythemia and myelofibrosis. Leukemia 2009 May;23(5):905-911. Epub 2009 Mar 5.
69. Tefferi A, Lim KH, Abdel-Wahab O, et al. Detection of mutant TET2 in myeloid malignancies other than myeloproliferative neoplasms: CMML, MDS, MDS/MPN and AML [letter]. Leukemia 2009;23(7):1343-1345. Epub 2009 Mar 19.
70. Delhommeau F, Dupont S, Della Valle V, et al. Mutation in TET2 in myeloid cancers. N Engl J Med 2009 May 28;360(22):2289-2301.
71. James C, Ugo V, Le Couédic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005;434(7037):1144-1148.
72. Pikman Y, Lee BH, Mercher T, et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med 2006;3(7):e270.
73. Pardanani AD, Levine RL, Lasho T, et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients. Blood 2006 Nov 15;108(10):3472-3476. Epub 2006 Jul 25.
74. Gotlib J, Cools J. Five years since the discovery of FIP1L1-PDGFRA:what we have learned about the fusion and other molecularly defined eosinophilias. Leukemia 2008 Nov;22(11):1999-2010. Epub 2008 Oct 9.
75. Cross NC, Reiter A. Tyrosine kinase fusion genes in chronic myeloproliferative diseases. Leukemia 2002;16(7):1207-1212.
76. Tefferi A, Pardanani A. Evaluation of „increased” hemoglobin in the JAK2 mutations era: a diagnostic algorithm based on genetic tests. Mayo Clin Proc 2007;82(5):599-604.
77. Gotlib J, Berubé C, Growney JD, et al. Activity of the tyrosine kinase inhibitor PKC412 in a patient with mast cell leukemia with the D816V KIT mutation. Blood 2005 Oct;106(8):2865-2870. Epub 2005 Jun 21.
Komentarz
prof. dr hab. med. Wiesław Wiktor Jędrzejczak
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny
W 2008 r. World Health Organization ogłosiła uaktualnioną klasyfikację nowotworów układu krwiotwórczego i limfopoetycznego,1 wyróżniającą szereg nowych jednostek. Okazało się jednak, że klasyfikacja ta zamiast uprościć, znacznie skomplikowała dotychczasowy podział, przynajmniej w odniesieniu do nowotworów przebiegających z eozynofilią. Jak wiadomo, podstawą tego podziału jest rozdzielenie kategorii nowotworów mieloidalnych i limfoidalnych. Ale oto w wielkiej grupie nowotworów mieloidalnych znalazła się kategoria nowotworów limfoidalnych, ściślej mieloidalnych i limfoidalnych nowotworów skojarzonych z eozynofilią i zaburzeniami genetycznymi, a przewlekła białaczka eozynofilowa została zaliczona do jeszcze innej kategorii nowotworów mieloproliferacyjnych. Artykuł Tefferiego i wsp. ma na celu uporządkowanie tego zagadnienia.
Zespoły hipereozynofilowe występują bardzo rzadko i nie są problemem społecznym, natomiast dla dotkniętych nimi pacjentów mogą stanowić dramat. Są to choroby nowotworowe, a więc mamy w nich do czynienia z nadmiarem komórek, ale dodatkowo komórki te są wypełnione enzymami, które uwalniane powodują ogromne zniszczenia w tkankach (może to być serce albo ośrodkowy układ nerwowy) naciekanych przez komórki nowotworowe. W leczeniu tej grupy chorób przez lata nie było wielkiego postępu – stosowano interferon α i przeszczepienie allogenicznego szpiku. Przełomem w poznaniu patogenezy większości tych schorzeń był przypadkowy eksperyment leczniczy, który stał się tematem anegdoty krążącej w środowisku medycznym. Na ciężką postać zespołu hipereozynofilowego cierpiał pewien amerykański lekarz stomatolog, którego przyjaciel był hematologiem. Krótko po wprowadzeniu imatynibu do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej hematolog ten otrzymał próbki leku do stosowania w swojej praktyce. W geście rozpaczy, nie mogąc inaczej pomóc przyjacielowi, hematolog zaoferował mu te próbki. Możliwe było zastosowanie tylko jednej czwartej dawki stosowanej w przewlekłej białaczce szpikowej, czyli 100 mg dziennie, gdyż tylko tyle leku miał hematolog. I stał się cud. Choroba znikła w ciągu paru tygodni. Zaczęto wtedy badać, dlaczego tak się stało, i odkryto, że choroba, na którą cierpiał stomatolog, była spowodowana mutacją genu kodującego receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF – platelet-derived growth factor). Receptor ten posiada własną kinazę tyrozynową, która jest jeszcze bardziej wrażliwa na imatynib niż kinaza genu BCR-ABL. W rzeczywistości imatynib został wyselekcjonowany dzięki badaniom na linii komórek posiadających właśnie ten receptor PDGF. Wcześniej nie znano natomiast żadnej choroby powodowanej jego mutacją.
Niezwykła skuteczność tego leku w opisanym przypadku spowodowała, że podjęto próby zastosowania go u innych chorych z zespołem hipereozynofilowym, i chociaż potwierdzono, że wielu z nich zareagowało podobnie jak wspomniany stomatolog, okazało się, że są też tacy, którzy reagują słabiej na leczenie imatynibem, i tacy, u których wcale nie obserwowano reakcji. Te przypadki zostały zanalizowane pod względem molekularnym i okazało się, że są spowodowane przez inne mutacje. Ich analiza doprowadziła do poznania nowych przyczyn molekularnych choroby i to stało się podstawą nowej klasyfikacji, którą opisali Tefferi i wsp.
Co ciekawe, mimo bezdyskusyjnych dowodów na skuteczność imatynibu w zespole hipereozynofilowym lek ten nadal nie został zarejestrowany w tym wskazaniu, a więc stosowaniu go u pacjentów ze schorzeniami z tej grupy towarzyszą trudności administracyjne. Być może jakaś instytucja rejestracyjna żąda wykonania badań randomizowanych. Mogę tu od razu wyjaśnić, że nigdy się ich nie doczeka, gdyż na świecie jest zbyt mało pacjentów z tą chorobą, aby badanie wykonać. Jest to zresztą jak żądanie wykonania badań randomizowanych, żeby udowodnić, że pies nie jest kotem. Świadczy to tylko o rażącej niekompetencji wysuwających takie żądania, gdyż badania randomizowane są potrzebne do analizy różnic ilościowych, a nie jakościowych, jak w tym przypadku. Albo ktoś ma mutację genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu, albo nie ma, i żadna statystyka nie jest tu potrzebna. Wystarczy zdrowy rozsądek.
Piśmiennictwo:
1. Sverdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (red.) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press, Lyon 2008.