Wraz z postępem farmakologii klinicznej stopniowo zwiększa się dostęp chorych do nowych leków przeciwwirusowych, immunosupresyjnych lub biologicznych. Z tego powodu oczekuje się w przyszłości zmniejszenia zapotrzebowania na leki alternatywne. Rodzi się więc pytanie, czy nadal istnieje zapotrzebowanie na takie leki. Wydaje się, że odpowiedź jest pozytywna, przynajmniej w odniesieniu do kilku grup pacjentów. Po pierwsze, nadal istnieją choroby, w których brak jest swoistych terapii radykalnie zmieniających historię naturalną tych schorzeń. Po drugie, wielu pacjentów zakażonych wirusami hepatotropowymi nie może skorzystać z leczenia przeciwwirusowego z powodu nietolerancji leków lub przeciwwskazań do ich stosowania. Poza tym leki alternatywne mogą stanowić opcję terapeutyczną u chorych z wirusowymi zapaleniami wątroby oczekującymi na przydział leków przeciwwirusowych. Trzecią grupą kandydatów do stosowania leków ochraniających wątrobę są osoby, u których zidentyfikowano kontakt z substancją hepatotoksyczną (alkohol, lek, ekspozycja zawodowa), jednak całkowita eliminacja kontaktu z toksyną jest niemożliwa. Wreszcie leki hepatoprotekcyjne mogą być przydatne w terapii chorych, u których doszło do ostrego uszkodzenia wątroby, lecz procesy naprawcze nie zapewniają szybkiego powrotu wątroby do stanu prawidłowego.
Charakterystyka wybranych produktów roślinnych o właściwościach hepatoprotekcyjnych
Sylimaryna
Sylimaryna znajduje się w ostropeście plamistym (Silybum marianum), roślinie należącej do gatunku astrowatych. Sylimaryna występuje w całej roślinie, lecz jej największe stężenia znajdują się w owocach i nasionach. Owoce ostropestu plamistego zawierają 2-3% sylimaryny.2 Nasiona zawierają także betainę, która ma również właściwości hepatoprotekcyjne, oraz podstawowe kwasy tłuszczowe, które mogą mieć udział w przeciwzapalnych efektach sylimaryny. Mimo że ostropest jest rośliną skalistego podłoża obszaru śródziemnomorskiego, to rozprzestrzenił się jako „uciekinier” w wielu rejonach świata, w tym też w Polsce, gdzie występuje jako roślina uprawna lub zdziczała w ogrodach, nieużytkach, ugorach oraz zbiorowiskach ruderalnych. Roślina kwitnie od lipca do sierpnia i osiąga wysokość 1-3 m. Owoce ostropestu zbierane są po przekwitnięciu, a następnie suszone. Z ostropestu plamistego sporządza się również odwary lub nalewki.
Pierwsze opisy leczniczego zastosowania ostropestu pochodzą z czasów imperium rzymskiego, lecz dopiero w 1960 r. zwrócono uwagę na dobroczynne działanie tej rośliny w stosunku do wątroby. Sylimaryna jest obecnie najlepiej przebadanym produktem pochodzenia roślinnego stosowanym w leczeniu chorób wątroby (ponad 2000 pozycji literaturowych od 1968 r.). Czynnymi substancjami sylimaryny są flawonolignany, do których należą sylibina, sylidianina oraz sylikrystyna. Największą aktywność biologiczną wykazuje sylibina.
Sylimaryna nie jest rozpuszczalna w wodzie, a więc nie może być podawana w postaci herbaty. Jest ona stosowana w formie kapsułek zawierających wystandaryzowane ilości ekstraktu roślinnego (70-80% sylimaryny). Z przewodu pokarmowego wchłania się tylko niewielka część leku. W badaniach eksperymentalnych w żółci szczurów znajdowano zaledwie 2-3% podanej dawki leku. Szczytowe stężenia sylimaryny we krwi występują 4-6 godzin po zażyciu leku. Główną drogą eliminacji sylimaryny z krwi jest żółć, a w mniejszym stopniu nerki. Okres półtrwania leku we krwi wynosi 6-8 godzin. W badaniach na zwierzętach sylimaryna była nawet w wysokich dawkach lekiem bezpiecznym. U ludzi dawki sylimaryny powyżej 1500 mg mogą powodować biegunkę z powodu zwiększonej produkcji żółci. Odnotowywano też łagodne reakcje alergiczne, niewymagające jednak odstawienia leku. Zwyczajowo stosowaną dawką dobową jest 240-900 mg w dwóch lub trzech podzielonych porcjach.
Wymienia się wiele mechanizmów działania sylimaryny. Do najważniejszych należą efekty antyoksydacyjne, zapobiegające utlenianiu lipidów (zmniejszona produkcja leukotrienów), detoksyfikacyjne, przeciwzwłóknieniowe, regeneracyjne, przeciwzapalne, stabilizujące mastocyty i zapobiegające deficytowi glutationu. W badaniach in vivo i in vitro dowiedziono, że sylimaryna zwiększa syntezę wątrobową białka w wątrobie regenerującej, po częściowej hepatektomii.2 Takich właściwości sylimaryna nie miała w wątrobie nieregenerującej ani w hodowlach komórek rakowych. Kilka badań wskazywało na przeciwzapalne właściwości sylimaryny wynikające z jej działania stabilizującego mastocyty, hamowanie aktywności komórek Browicza-Kupffera oraz migracji granulocytów obojętnochłonnych, a także zdolność hamowania syntezy leukotrienów i prostaglandyn.3 Sylibyna w stężeniu 10-4 mol/l hamowała o około 75% transformację komórek gwiaździstych wątroby do miofibroblastów. Lek ten również zmniejszał ekspresję genów odpowiedzialnych za syntezę pozakomórkowej macierzy łącznotkankowej. U szczurów z podwiązanym przewodem żółciowym, u których dochodzi do włóknienia wątroby bez odczynu zapalnego, sylimaryna w dawce 50 mg/kg/24 h zmniejszała włóknienie wątroby o 30-35%. Zastosowanie połowy tej dawki nie miało wpływu na stopień włóknienia wątrobowego.4 W badaniach na szczurach otrzymujących czterochlorek węgla efekty przeciwzwłóknieniowe sylimaryny były podobne do kolchicyny, jednak w odróżnieniu od kolchicyny sylimaryna jest lekiem pozbawionym działań niepożądanych.2 Sylimaryna wykazuje hamujący wpływ na aktywność niektórych enzymów mikrosomalnych, co może mieć ochronny wpływ na wątrobę u pacjentów z zatruciem muchomorem sromotnikowym, amanityna staje się bowiem silną hepatotoksyną dopiero po aktywacji przez system cytochromów P450. Ponadto aktywowane cytochromy są źródłem związków wolnorodnikowych uszkadzających wątrobę. Hamujący wpływ sylimaryny na aktywność cytochromu P450 prowadzi do osłabienia działania niektórych leków, np. metronidazolu o 50% lub indynawiru (nieznacznie).
Badania eksperymentalne wskazują na ochronne działanie sylimaryny dla wątroby w stosunku do wielu toksyn wątrobowych, takich jak paracetamol, etanol, czterochlorek węgla lub D-galaktozamina.2,5 Sylimaryna odgrywała również ochronną rolę dla wątroby niedokrwionej, poddanej napromienieniu RTG, poddanej ekspozycji na wysokie stężenia żelaza lub cytopatyczne działanie wirusów. Pierwsze doniesienia o hepatoprotekcyjnych efektach sylimaryny związane są z toksynami muchomora sromotnikowego – amanityną i falloidyną (dawka letalna dla amanityny wynosi zaledwie 0,1 mg/kg). W badaniach na myszach sylimaryna zapobiegała śmierci spowodowanej ostrą niewydolnością wątroby, jeśli lek został podany przed spożyciem lub do 10 minut po spożyciu trucizny. Dobre efekty sylimaryny potwierdzono w badaniach na psach pod warunkiem, że lek był podany w okresie 5-24 godzin od spożycia toksyny muchomora sromotnikowego. W grupie leczonej żaden z psów nie padł, podczas gdy śmiertelność u psów nieotrzymujących sylimaryny wynosiła 33%.2,6 W badaniu z 1995 r. nie odnotowano ani jednego zgonu po zatruciu muchomorem sromotnikowym wśród 41 chorych leczonych sylimaryną. Obserwacja czterech członków tej samej rodziny hospitalizowanych z powodu zatrucia muchomorem sromotnikowym wskazywała, że sylimaryna wywiera korzystne działanie, nawet jeśli zostanie zastosowana 3 doby po spożyciu muchomora. U opisanych pacjentów ze względu na pogarszający się stan kliniczny włączono preparat dożylny sylimaryny, która wydawała się mieć decydujący wpływ na korzystny zwrot w stanie klinicznym chorych.7 Opisano też przypadek 7-letniej dziewczynki, u której rozwinęła się śpiączka wątrobowa po spożyciu muchomora sromotnikowego. Podczas stosowania sylimaryny i dużych dawek penicyliny G doszło do wybudzenia się chorej ze śpiączki i poprawy stanu czynnościowego wątroby.8 Donoszono również o korzystnym wpływie sylimaryny podawanej przez miesiąc w dawce 420 mg/24 h na wyniki badań laboratoryjnych i histopatologicznych wątroby u pacjentów z alkoholową chorobą wątroby.2 W węgierskim badaniu u 36 pacjentów z alkoholową chorobą wątroby półroczna terapia sylibiną (420 mg/24 h) doprowadziła do normalizacji aktywności enzymów wątrobowych oraz zmniejszenia stężenia surowiczego prokolagenu III wraz z poprawą wskaźników histopatologicznych wątroby.9 Podobne wyniki uzyskano w australijskim badaniu 170 pacjentów z marskością, u których stosowano sylimarynę przez 41 miesięcy.
Nie wszystkie badania były jednak zgodne w ocenie sylimaryny. W kontrolowanym badaniu francuskim 116 pacjentów z histologicznie udokumentowanym alkoholowym zapaleniem wątroby sylimaryna podawana przez 3 miesiące nie miała istotnego wpływu na stan kliniczny pacjentów i wyniki badań laboratoryjnych. Trzy osoby zmarły w grupie placebo i jedna w grupie leczonej sylimaryną.10
Niezbędne fosfolipidy
Fosfolipidy są bardzo ważnym składnikiem wszystkich błon komórkowych i organelli oraz komórek śródbłonka. Błony hepatocytów są zbudowane w 65% z fosfolipidów. Fosfolipidy odgrywają nie tylko ważną rolę strukturalną, ale również czynnościową błon komórkowych, ponieważ w błony wbudowane są białka transportowe i enzymatyczne, których aktywność zależy od rodzaju otaczających je fosfolipidów.
W wątrobie objętej procesem martwiczo-zapalnym synteza fosfolipidów jest upośledzona, głównie wskutek zaburzeń energetycznych hepatocytów. W grudniu 1939 r. po raz pierwszy uzyskano z nasion soi frakcję fosfatydylocholiny (estry choliny) o dużej zawartości wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, zwłaszcza kwasu linolowego i linolenowego. Tę frakcję nazwano niezbędnymi fosfolipidami (EPL – essential phospholipids). Do otrzymania dobowej dawki 1,8 g EPL wykorzystuje się 15 kg nasion soi.11
Przeprowadzono ponad 15 badań farmakokinetycznych EPL, które wskazują na ponad 90% wchłanianie tych związków z przewodu pokarmowego. Stężenia EPL we krwi po podaniu preparatu są niskie, ponieważ EPL szybko przenikają do różnych kompartmentów, w tym do hepatocytów, erytrocytów, komórek endotelialnych naczyń zatokowych wątroby oraz komórek nabłonka jelitowego. Okres półtrwania EPL wynosi około 30 godzin, głównie z powodu krążenia jelitowo-wątrobowego. Przeprowadzono 20 badań toksykologicznych, które jednoznacznie wskazują na pełne bezpieczeństwo egzogennych EPL, zarówno w modelach krótkotrwałego, jak i długotrwałego stosowania. EPL nie stwarza też zagrożenia dla płodu.11
Preparat zawierający ELP pojawił się na rynku farmaceutycznym w 1952 r. Obecnie stosuje się znacznie lepiej oczyszczoną formę tego leku. W 150 badaniach klinicznych oceniających lek uczestniczyło prawie 10 tys. chorych, w tym wieloośrodkowe badanie przeprowadzono z udziałem 3453 chorych.11 Siedemnaście badań przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby. W ocenie efektów EPL w 96 badaniach kierowano się samooceną chorych, objawami klinicznymi i wynikami rutynowych badań laboratoryjnych, a w 42 badaniach dodatkowo oceną histopatologiczną bioptatu wątrobowego. Dobowe dawki leku wahały się od 525 mg do 2700 mg, a dożylne od 500 mg do 2000 mg. Leczenie trwało od kilku tygodni (w przypadku preparatów dożylnych) do 5 lat przy stosowaniu doustnym leku. W badaniach doświadczalnych EPL hamowały peroksydację lipidów i glutationu oraz miały korzystny wpływ na rozmiary uszkodzenia wątroby spowodowane paracetamolem, galaktozaminą oraz alkoholem. EPL poprawiały też stan czynnościowy mikrosomów wątrobowych oraz struktur błonowych w marskości wątroby.
Badania kliniczne wskazują, że EPL: a) przyspieszają normalizację wszystkich parametrów klinicznych i laboratoryjnych w ostrych zapaleniach wątroby, b) mają korzystny wpływ na zapalenie, stłuszczenie, włóknienie i zwyrodnienie balonowate hepatocytów oraz c) skracają czas hospitalizacji z powodu chorób wątroby. Na podstawie tych badań EPL rekomendowano jako leczenie wspomagające alkoholowej choroby wątroby oraz jej stłuszczenia na podłożu zespołu metabolicznego. Zalecano również stosowanie EPL w skojarzeniu z innymi lekami w przewlekłych zapaleniach i w marskości wątroby, niezależnie od czynnika etiologicznego.
Picrorhiza kurroa
Picrorhiza kurroa jest małym, całorocznym zielem rosnącym na stokach Himalajów na wysokości 3000 do 5000 m. Wyciągu z jego korzeni przez wiele lat używano w Indiach do leczenia chorób wątroby, oskrzeli oraz dyspepsji. Najważniejszymi biologicznie aktywnymi składnikami Picrorhiza kurroa są glikozydy pikrozydowe irydoidu, apocynina i tzw. kutkin. Picrorhiza kurroa jest słabo rozpuszczalna w wodzie, dlatego nie jest stosowana w postaci herbat, natomiast może być podawana jako alkoholowa nalewka. Najczęściej stosowaną postacią leku jest wystandaryzowany kapsułkowany ekstrakt roślinny. Dobowa dawka dla osób dorosłych wynosi od 400 mg do 1500 mg.
W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych in vitro oraz in vivo dowiedziono, że Picrorhiza kurroa chroni wątrobę przed szkodliwym działaniem toksyny Amanita, galaktozaminy, czterochlorku węgla, etanolu, aflatoksyny B1, paracetamolu oraz tioacetamidu.12,13 W badaniach porównawczych z sylimaryną Picrorhiza kurroa okazała się równie skutecznym bądź skuteczniejszym środkiem hepatoprotekcyjnym, jednak temu lekowi poświęcono zdecydowanie mniej badań niż sylimarynie. Efekty przeciwzapalne Picrorhiza kurroa tłumaczy się jej hamującym wpływem na czynność granulocytów obojętnochłonnych, makrofagów i mastocytów. Apocynina, która jest składnikiem tej rośliny, hamowała in vitro wytwarzanie związków wolnorodnikowych przez neutrofile, nie upośledzając przy tym ich zdolności do chemotaksji i fagocytozy.2
W badaniu na szczurach karmionych dietą bogatotłuszczową wodno-alkoholowy ekstrakt Picrorhiza kurroa podawany przez 4 tygodnie zapobiegał odkładaniu się lipidów w wątrobie.2 W badaniach klinicznych sproszkowaną Picrorhiza kurroa podawano 3 razy dziennie przez dwa tygodnie 15 pacjentom z HBsAg-negatywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (17 pacjentom podawano placebo). Tempo spadku stężenia bilirubiny i aktywności enzymów wątrobowych było znamiennie większe w grupie leczonej Picrorhiza kurroa.14 Wszystkie mechanizmy hepatoprotekcyjne Picrorhiza kurroa nie są dobrze zbadane, ale na plan pierwszy wysuwa się działanie antyoksydacyjne i zdolność do odtwarzania zasobów komórkowego glutationu. W badaniach eksperymentalnych Picrorhiza kurroa wykazywała silniejszy efekt przeciwcholestatyczny w uszkodzeniu wątroby wywołanym przez etynyloestradiol niż sylimaryna. Picrorhiza kurroa ma także zdolność pobudzania regeneracji wątroby, zwiększając syntezę białek i wytwarzanie kwasów nukleinowych.