Dostęp Otwarty

Sym­po­zjum: wszystko, co chcecie wiedzieć o statynach, ale...

Zastosowanie statyn w leczeniu chorób neurologicznych

J. David Orr, DO

Neurology Associates of Arlington, Mansfield, USA

Statins in the Spectrum of Neurologic Disease Current Atherosclerosis Reports 2008, 10:11-18

Tłum. dr n. med. Piotr Jędrusik

Ad­res do ko­re­spon­den­cji: J. Da­vid Orr, DO, Neu­ro­lo­gy As­so­cia­tes of Ar­ling­ton, 2800 E. Bro­ad Stre­et, Mans­field, TX 76063, USA. E­-ma­il: da­vid_orr@att.net

W SKRÓ­CIE

Dys­po­nu­je­my rze­tel­ny­mi do­wo­da­mi na to, że in­hi­bi­to­ry re­duk­ta­zy 3-hy­drok­sy­-3-me­ty­lo­glu­ta­ry­lo­ko­en­zy­mu A (sta­ty­ny) są bez­piecz­ne i sku­tecz­ne w pier­wot­nej i wtór­nej pre­wen­cji cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych. Miaż­dży­ca, głów­na przy­czy­na cho­rób ser­ca, jest bez­po­śred­nio i nie­za­leż­nie zwią­za­na z hi­per­cho­le­ste­ro­le­mią i za­pa­le­niem, a sta­ty­ny wpły­wa­ją na te sta­ny w spo­sób róż­no­rod­ny i nie­za­leż­ny. Ma­my co­raz wię­cej no­wych da­nych na te­mat sto­so­wa­nia sta­tyn w cho­ro­bach neu­ro­lo­gicz­nych, a ich za­kres dzia­ła­nia te­ra­peu­tycz­ne­go jest zdu­mie­wa­ją­cy. Wy­ni­ki ba­dań po­twier­dza­ją sku­tecz­ność tych le­ków w wie­lu cho­ro­bach neu­ro­lo­gicz­nych: od czę­sto wy­stę­pu­ją­ce­go uda­ru nie­do­krwien­ne­go do rzad­kich wro­dzo­nych neu­ro­me­ta­bo­licz­nych cho­rób spi­chrze­nio­wych, od ostre­go uszko­dze­nia mó­zgu do prze­wle­kłe­go za­pa­le­nia w ośrod­ko­wym ukła­dzie ner­wo­wym, a tak­że od pre­wen­cji cho­rób neu­ro­de­ge­na­ra­cyj­nych do szyb­ko roz­wi­ja­ją­ce­go się dzia­ła­nia neu­ro­pro­tek­cyj­ne­go. To zróż­ni­co­wa­ne za­sto­so­wa­nie te­ra­peu­tycz­ne moż­na wy­tłu­ma­czyć wspól­ny­mi me­cha­ni­zma­mi pa­to­ge­ne­tycz­ny­mi cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych oraz licz­ny­mi far­ma­ko­dy­na­micz­ny­mi efek­ta­mi dzia­ła­nia sta­tyn.

Wpro­wa­dze­nie

Od za­re­je­stro­wa­nia lo­wa­sta­ty­ny do le­cze­nia za­bu­rzeń li­pi­do­wych u pa­cjen­tów za­gro­żo­nych cho­ro­ba­mi ser­co­wo­-na­czy­nio­wy­mi mi­nę­ło 20 lat. Od te­go cza­su w kon­tro­lo­wa­nych ba­da­niach kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją prze­pro­wa­dzo­nych z uży­ciem in­hi­bi­to­rów re­duk­ta­zy 3-hy­drok­sy­-3-me­ty­lo­glu­ta­ry­lo­ko­en­zy­mu A (HMG­-CoA) uzy­ska­no da­ne z po­nad 480 tys. oso­bo­lat ob­ser­wa­cji. W ba­da­niach tych wy­ka­za­no bez­pie­czeń­stwo i sku­tecz­ność sta­tyn w pier­wot­nej i wtór­nej pre­wen­cji cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych u pa­cjen­tów z róż­nym ry­zy­kiem na­czy­nio­wym.1,2

Wy­ja­śnio­no mo­le­ku­lar­ne me­cha­ni­zmy pa­to­ge­ne­zy miaż­dży­cy, ro­lę za­pa­le­nia, za­leż­ność mię­dzy stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu zwią­za­ne­go z li­po­pro­te­ina­mi o ni­skiej gę­sto­ści (LDL­-C) a ry­zy­kiem cho­ro­by wień­co­wej, a tak­że licz­ne far­ma­ko­lo­gicz­ne dzia­ła­nia sta­tyn. W me­ta­ana­li­zie Cho­le­ste­rol Tre­at­ment Tria­li­st­s3 do­ko­na­no prze­glą­du 14 ba­dań kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją, w któ­rych po­rów­ny­wa­no le­cze­nie sta­ty­na­mi w stan­dar­do­wych daw­kach z pla­ce­bo u 90 056 pa­cjen­tów. Stwier­dzo­no istot­ne zmniej­sze­nie powikłań i zgonów z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, a tak­że lo­ga­ryt­micz­ną za­leż­ność mię­dzy stę­że­niem LDL­-C a ry­zy­kiem cho­ro­by wień­co­wej.3 W nie­daw­nej me­ta­ana­li­zie kon­tro­lo­wa­nych ba­dań kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją, w któ­rych po­rów­ny­wa­no le­cze­nie sta­ty­na­mi w du­żych daw­kach ze sto­so­wa­niem tych le­ków w stan­dar­do­wych daw­kach u 27 548 pacjentów, wykazano istotne zmniejszenie (o 16%) ry­zy­ka zło­żo­nych ser­co­wo­-na­czy­nio­wych pa­ra­me­trów oce­ny koń­co­wej.2 Opra­co­wa­no rów­nież uak­tu­al­nio­ne za­le­ce­nia do­ty­czą­ce dia­gno­stycz­nej przy­dat­no­ści ozna­cza­nia pro­fi­lu li­pi­do­we­go i wskaź­ni­ków za­pa­le­nia, a tak­że szcze­gó­ło­we wy­tycz­ne od­no­szą­ce się do le­cze­nia hi­per­li­pi­de­mii.4,5

Nie ma jed­nak zbyt wie­lu sys­te­ma­tycz­nych da­nych na te­mat sto­so­wa­nia sta­tyn w cho­ro­bach neu­ro­lo­gicz­nych. In­for­ma­cje na ten te­mat uzy­ski­wa­no z ba­dań kli­nicz­nych pro­wa­dzo­nych w kar­dio­lo­gii, w któ­rych oce­nia­no pier­wot­ną i wtór­ną pre­wen­cję uda­ru nie­do­krwien­ne­go, bę­dą­ce­go dru­go­rzę­do­wym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej bądź jed­nym z ele­men­tów skła­do­wych pierw­szo­rzę­do­we­go zło­żo­ne­go pa­ra­me­tru oce­ny koń­co­wej.1 W 2006 r. opu­bli­ko­wa­no wy­ni­ki prze­ło­mo­we­go ba­da­nia Stro­ke Pre­ven­tion by Ag­gres­si­ve Re­duc­tion in Cho­le­ste­rol Le­vels (SPARCL),6 pierw­szej du­żej kon­tro­lo­wa­nej pla­ce­bo pró­by kli­nicz­nej z ran­do­mi­za­cją, w któ­rej oce­nia­no in­ten­syw­ne le­cze­nie sta­ty­ną we wtór­nej pre­wen­cji cho­ró­b na­czy­nio­wych mó­zgu. Do­świad­cze­nia przed­kli­nicz­ne i ob­ser­wa­cyj­ne ba­da­nia kli­nicz­ne, a obec­nie rów­nież pew­ne kon­tro­lo­wa­ne ba­da­nia kli­nicz­ne z ran­do­mi­za­cją wska­zu­ją, że wie­le cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych moż­na by le­czyć sta­ty­na­mi. Do­ty­czy to m.in. pre­wen­cji i neu­ro­pro­tek­cji w uda­rze nie­do­krwien­nym, neu­ro­pro­tek­cji w ostrych uszko­dze­niach ośrod­ko­we­go ukła­du ner­wo­we­go (OUN), a tak­że pre­wen­cji i le­cze­nia cho­rób neu­ro­de­ge­ne­ra­cyj­nych, au­to­im­mu­no­lo­gicz­nych lub za­pal­nych cho­rób OUN oraz cho­rób neu­ro­me­ta­bo­licz­nych.

W ar­ty­ku­le przed­sta­wio­no cho­ro­by neu­ro­lo­gicz­ne, któ­re po­ten­cjal­nie moż­na le­czyć sta­ty­na­mi. War­to­ścio­we prze­glą­dy do­ty­czą­ce kil­ku z nich do­cze­ka­ły się już pu­bli­ka­cji.1,7-9 Zróż­ni­co­wa­ne za­sto­so­wa­nie te­ra­peu­tycz­ne sta­tyn moż­na wy­tłu­ma­czyć wspól­ny­mi me­cha­ni­zma­mi pa­to­ge­ne­tycz­ny­mi cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych oraz licz­ny­mi far­ma­ko­dy­na­micz­ny­mi efek­ta­mi dzia­ła­nia tych le­ków.

Wspól­ne me­cha­ni­zmy pa­to­ge­ne­tycz­ne cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych

Co­raz wię­cej da­nych po­cho­dzą­cych z do­świad­czeń i ob­ser­wa­cji kli­nicz­nych wska­zu­je, że wie­le cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych moż­na by le­czyć sta­ty­na­mi. Z po­zo­ru wy­da­je się to pa­ra­dok­sal­ne – w ja­ki spo­sób bo­wiem jed­na gru­pa le­ków mo­gła­by wpły­wać na tak wie­le róż­nych cho­rób? W rze­czy­wi­sto­ści jed­nak wie­le cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych ma wspól­ne ob­ja­wy i me­cha­ni­zmy pa­to­ge­ne­tycz­ne. Na przy­kład uda­ry nie­do­krwien­ne o etio­lo­gii miaż­dży­co­wej oraz jaw­na kli­nicz­nie fa­za cho­ro­by Al­zhe­ime­ra i cho­ro­by Par­kin­so­na wy­stę­pu­ją do­pie­ro po upły­wie lat, a cza­sa­mi na­wet dzie­się­cio­le­ci od roz­po­czę­cia pro­ce­su pa­to­lo­gicz­ne­go.10 Pier­wot­ne przy­czy­ny wie­lu cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych – z wy­jąt­kiem rzad­kich, po­zna­nych de­fek­tów ge­ne­tycz­nych – nie do koń­ca są wy­ja­śnio­ne. Uwa­ża się je za na­stęp­stwo zło­żo­nych in­te­rak­cji mię­dzy ge­na­mi a śro­do­wi­skiem, któ­re ini­cju­ją ka­ska­dę pa­to­ge­ne­tycz­ną pro­wa­dzą­cą osta­tecz­nie do uszko­dze­nia i dys­funk­cji neu­ro­nów.11 Ob­cią­że­nia me­ta­bo­licz­ne, ta­kie jak za­bu­rzo­na ho­me­osta­za cho­le­ste­ro­lu lub ini­cju­ją­ce bodź­ce au­to­im­mu­no­lo­gicz­ne, mo­gą wy­wo­ły­wać ukła­do­we lub miej­sco­we za­pa­le­nie. Cho­le­ste­rol za­war­ty w po­kar­mach mo­że in­du­ko­wać uogól­nio­ną re­ak­cję za­pal­ną w wy­ni­ku wzro­stu ak­tyw­no­ści czyn­ni­ka ją­dro­we­go κB, któ­ry jest po­wszech­nie wy­stę­pu­ją­cym czyn­ni­kiem trans­kryp­cyj­nym o dzia­ła­niu pro­za­pal­nym.12 Stres oksy­da­cyj­ny, wy­ni­ka­ją­cy z dzia­ła­nia wol­nych rod­ni­ków tle­no­wych, jest na­si­la­ny w mó­zgu przez tok­sycz­ne agre­ga­ty biał­ko­we, ta­kie jak blasz­ki amy­lo­ido­we i ciał­ka Le­wy’ego, a tak­że przez in­du­ko­wal­ną syn­ta­zę tlen­ku azo­tu (iNOS – in­du­ci­ble ni­tric oxi­de syn­tha­se) za po­śred­nic­twem ak­ty­wa­cji ma­kro­fa­gów.11 W ta­kich sta­nach, jak cho­ro­ba Par­kin­so­na, cho­ro­ba Al­zhe­ime­ra i neu­ro­pa­tia cu­krzy­co­wa, na­stę­pu­je wzrost stę­że­nia ka­tio­nów że­la­za (Fe++) i mie­dzi (Cu++), któ­re po­wo­du­ją zwięk­szo­ne wy­twa­rza­nie wol­nych rod­ni­ków tle­no­wych.13,14 Wy­wo­łu­ją one rów­nież amy­lo­ido­gen­ne prze­su­nię­cie ak­tyw­no­ści se­kre­ta­zy w neu­ro­nach.15 W miaż­dży­cy, otę­pie­niu neu­ro­de­ge­ne­ra­cyj­nym, cho­ro­bie Par­kin­so­na, ostrych uszko­dze­niach OUN oraz stward­nie­niu roz­sia­nym do­cho­dzi do ak­ty­wa­cji mo­no­cy­tów i lim­fo­cy­tów T w ra­mach ka­ska­dy pro­za­pal­nej.11,12,16 Obec­nie wia­do­mo, że cho­ro­ba Al­zhe­ime­ra i otę­pie­nie o etio­lo­gii na­czy­nio­wej cha­rak­te­ry­zu­ją się po­dob­nym pro­fi­lem czyn­ni­ków ry­zy­ka na­czy­nio­we­go.17 Izo­for­ma E4 apo­li­po­pro­te­iny E wią­że się ze zwięk­szo­nym ry­zy­kiem cho­ro­by Al­zhe­ime­ra, cho­ro­by Par­kin­so­na, otę­pie­nia o etio­lo­gii na­czy­nio­wej, uda­ru mó­zgu i ura­zo­we­go uszko­dze­nia mó­zgu.7,18 Splo­ty neu­ro­fi­bry­lar­ne zbu­do­wa­ne z nie­pra­wi­dło­wych bia­łek mi­kro­tu­bu­li są ce­chą cha­rak­te­ry­stycz­ną cho­ro­by Al­zhe­ime­ra, ale stwier­dza się je rów­nież w cho­ro­bie Nie­man­na­-Pic­ka ty­pu C, bę­dą­cej scho­rze­niem neu­ro­me­ta­bo­licz­nym wy­stę­pu­ją­cym u dzie­ci. Wy­da­je się, że obie te cho­ro­by wią­żą się z za­bu­rze­nia­mi ho­me­osta­zy cho­le­ste­ro­lu.19 Za­leż­ną od glu­ta­mi­nia­nu eks­cy­to­tok­sycz­ną śmierć neu­ro­nów po­wią­za­no z wtór­nym uszko­dze­niem nie­do­krwien­nym, ostry­mi uszko­dze­nia­mi OUN (w tym sta­nem pa­dacz­ko­wym) i prze­wle­kły­mi cho­ro­ba­mi neu­ro­de­ge­ne­ra­cyj­ny­mi. Zja­wi­sko to jest naj­praw­do­po­dob­niej za­leż­ne od szcze­gól­ne­go uło­że­nia kom­plek­su biał­ko­we­go w ob­rę­bie czę­ści bło­ny ko­mór­ko­wej neu­ro­nów zwa­nej tra­twą li­pi­do­wą.20

Wie­le ele­men­tów ka­ska­dy pa­to­ge­ne­tycz­nej cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych mo­że być ak­ty­wo­wa­nych przez ro­dzi­nę ma­łych ko­mór­ko­wych bia­łek sy­gna­ło­wych wią­żą­cych tri­fos­fo­ran gu­ano­zy­ny (GTP), w tym bia­łek Rho, Ras i Rac, któ­re za­le­żą od izo­pre­no­idów bę­dą­cych me­ta­bo­li­ta­mi po­śred­ni­mi po­wsta­ją­cy­mi na szla­ku bio­syn­te­zy cho­le­ste­ro­lu.14

Licz­ne far­ma­ko­dy­na­micz­ne efek­ty dzia­ła­nia sta­tyn

Sta­ty­ny cha­rak­te­ry­zu­ją się róż­no­rod­nym dzia­ła­niem far­ma­ko­dy­na­micz­nym, za­rów­no za­leż­nym, jak i nie­za­leż­nym od ich wpły­wu na stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu (ple­otro­po­we). Sta­ty­ny ha­mu­ją re­duk­ta­zę HMG­-CoA, en­zym kon­tro­lu­ją­cy szyb­kość syn­te­zy cho­le­ste­ro­lu na eta­pie syn­te­zy me­wa­lo­nia­nu, a tak­że zmniej­sza­ją po­wsta­wa­nie wszyst­kich izo­pre­no­idów bę­dą­cych me­ta­bo­li­ta­mi po­śred­ni­mi te­go szla­ku, w tym far­ne­zy­lo­pi­ro­fos­fo­ra­nu i ge­ra­ny­lo­ge­ra­ny­lo­pi­ro­fos­fo­ra­nu. Przy­łą­cza­nie przez te izo­pre­no­idy czą­ste­czek li­pi­do­wych zwa­nych gru­pa­mi pre­ny­lo­wy­mi (izo­pre­ny­la­cja) jest nie­zbęd­ną dla czyn­no­ści ma­łych bia­łek wią­żą­cych GTP na­le­żą­cych do ro­dzi­ny bia­łek Rho, Ras i Rac mo­dy­fi­ka­cją po­st­tran­sla­cyj­ną.14 Te biał­ka sy­gna­ło­we dzia­ła­ją na efek­to­ry, któ­re ak­ty­wu­ją pew­ne ele­men­ty ka­ska­dy pa­to­ge­ne­tycz­nej róż­nych cho­rób, a sta­ty­ny za­trzy­mu­ją te dzia­ła­nia po­przez ha­mo­wa­nie izo­pre­ny­la­cji. Ha­mo­wa­nie szla­ku ki­na­zy Rho po­wo­du­je zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści śród­błon­ko­wej syn­ta­zy tlen­ku azo­tu (eNOS – en­do­the­lial ni­tric oxi­de syn­tha­se) i wtór­ny do te­go roz­kurcz na­czyń, zwięk­sze­nie prze­pły­wu krwi przez mózg, zmniej­sze­nie ak­tyw­no­ści wol­nych rod­ni­ków tle­no­wych oraz prze­su­nię­cie w kie­run­ku ak­tyw­no­ści prze­ciw­za­pal­nej. Ha­mo­wa­nie bia­łek Ras i Rac po­wo­du­je dal­sze zmniej­sze­nie ak­tyw­no­ści wol­nych rod­ni­ków tle­no­wych, wy­wie­ra­jąc wpływ na oksy­da­zę NADPH i al­ter­na­tyw­ne pro­za­pal­ne pro­gra­my ko­mór­ko­we.14 Za­pa­le­nie mo­że być ha­mo­wa­ne przez bez­po­śred­nie wią­za­nie się sta­tyn z an­ty­ge­nem ty­pu 1 lim­fo­cy­tów (LFA­-1), klu­czo­wą in­te­gry­ną bło­no­wą, któ­ra wią­że się ze śród­błon­ko­wy­mi czą­stecz­ka­mi ad­he­zji mię­dzy­ko­mór­ko­wej. Sta­ty­ny zmniej­sza­ją ak­ty­wa­cję lim­fo­cy­tów T po­przez ha­mo­wa­nie eks­pre­sji an­ty­ge­nów kla­sy II głów­ne­go kom­plek­su zgod­no­ści tkan­ko­wej (MHC) i czą­ste­czek współ­sty­mu­lu­ją­cych na po­wierzch­ni ko­mó­rek pre­zen­tu­ją­cych an­ty­gen. Wy­wo­łu­ją rów­nież prze­su­nię­cie ak­tyw­no­ści lim­fo­cy­tów T w kie­run­ku prze­ciw­za­pal­ne­go fe­no­ty­pu Th1 oraz ha­mu­ją śród­błon­ko­wą eks­pre­sję biał­ka che­mo­tak­tycz­ne­go dla mo­no­cy­tów ty­pu 1 (MCP­-1) i me­ta­lo­pro­te­az ma­cie­rzy, któ­re mo­gą umoż­li­wiać mi­gra­cję tych ko­mó­rek przez ba­rie­rę krew–mózg i ich prze­ni­ka­nie do OUN.12,16 Wy­da­je się, że ha­mu­jąc syn­te­zę me­wa­lo­nia­nu, sta­ty­ny wy­wie­ra­ją wcze­sny od­ręb­ny wpływ na ak­ty­wa­cję eNOS przez ki­na­zę Akt, co mo­że być al­ter­na­tyw­nym me­cha­ni­zmem neu­ro­pro­tek­cji.21

Sta­ty­ny mo­gą zmniej­szać stę­że­nie bia­łek ostrej fa­zy, ta­kich jak biał­ko C­-re­ak­tyw­ne (CRP) i amy­lo­id su­ro­wi­czy ty­pu A, któ­re są wy­twa­rza­ne w wą­tro­bie i mo­gą sta­bi­li­zo­wać in­ne cy­to­ki­ny za­pal­ne, ta­kie jak in­ter­leu­ki­na­-1β (IL­-1β) i czyn­nik mar­twi­cy no­wo­two­rów ty­pu α (TNF­-α). Wy­da­je się, że wpływ sta­tyn na tra­twy li­pi­do­we w bło­nie ko­mór­ko­wej neu­ro­nów zmniej­sza eks­cy­to­tok­sycz­ność za­leż­ną od glu­ta­mi­nia­nu i amy­lo­ido­gen­ną ak­tyw­ność se­kre­ta­zy w cho­ro­bie Al­zhe­ime­ra.15,20 Te ple­otro­po­we me­cha­ni­zmy dzia­ła­nia sta­tyn mo­gą mieć zbież­ne na­stęp­stwa far­ma­ko­dy­na­micz­ne ze zmniej­sze­niem stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu, a więc ist­nie­je wie­le moż­li­wo­ści in­te­rak­cji z ka­ska­da­mi pa­to­ge­ne­tycz­ny­mi w cho­ro­bach neu­ro­lo­gicz­nych.

Sta­ty­ny a udar mó­zgu: pre­wen­cja i neu­ro­pro­tek­cja

Udar mó­zgu po­zo­sta­je trze­cią pod wzglę­dem czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia przy­czy­ną zgo­nów oraz naj­waż­niej­szą przy­czy­ną in­wa­lidz­twa w Sta­nach Zjed­no­czo­nych. Spo­śród po­nad 700 tys. uda­rów mó­zgu wy­stę­pu­ją­cych każ­de­go ro­ku w tym kra­ju uda­ry nie­do­krwien­ne sta­no­wią 85%, a krwo­tocz­ne 15%.22 U pa­cjen­tów z cho­ro­bą na­czy­nio­wą mó­zgu po­now­ne epi­zo­dy kli­nicz­ne są bar­dziej praw­do­po­dob­ne niż u pa­cjen­tów bez ta­kich epi­zo­dów w wy­wia­dach, ale po­pu­la­cja ta cha­rak­te­ry­zu­je się rów­nież istot­nym ry­zy­kiem ser­co­wo­-na­czy­nio­wym: łącz­nie 10-let­nie ry­zy­ko po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych w związ­ku z po­je­dyn­czym na­pa­dem prze­mi­ja­ją­ce­go nie­do­krwie­nia mó­zgu (TIA – tran­sient ische­mic at­tack) wy­no­si 42,8%.22 Wszyst­kich pa­cjen­tów z TIA lub uda­rem mó­zgu w wy­wia­dach na­le­ży trak­to­wać ja­ko gru­pę, w któ­rej ry­zy­ko ser­co­wo­-na­czy­nio­we jest ta­kie sa­mo jak w po­pu­la­cji z cho­ro­bą wień­co­wą.4

Da­ne uzy­ska­ne w pró­bach kli­nicz­nych w kar­dio­lo­gii prze­ana­li­zo­wa­no rów­nież pod ką­tem wy­stę­po­wa­nia uda­ru mó­zgu, któ­ry w tych ba­da­niach był dru­go­rzę­do­wym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej lub ele­men­tem skła­do­wym zło­żo­nych pa­ra­me­trów oce­ny koń­co­wej. Ama­ren­co i wsp.1 prze­pro­wa­dzi­li me­ta­ana­li­zę obej­mu­ją­cą 97 981 pa­cjen­tów uczest­ni­czą­cych w 26 kon­tro­lo­wa­nych ba­da­niach kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją z uży­ciem sta­tyn, w któ­rych oce­nia­no wy­stę­po­wa­nie uda­rów mó­zgu, zmian gru­bo­ści bło­ny we­wnętrz­nej i środ­ko­wej w tęt­ni­cach szyj­nych oraz zda­rzeń nie­po­żą­da­nych, w tym krwa­wień śród­czasz­ko­wych. Au­to­rzy stwier­dzi­li wy­so­ce istot­ne sta­ty­stycz­nie zmniej­sze­nie łącz­nej czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia uda­rów mó­zgu o 21% (ilo­raz szans [OR] 0,79; 95% prze­dział uf­no­ści [CI] 0,73-0,85; p<0,001), bez róż­ni­cy ry­zy­ka uda­ru krwo­tocz­ne­go mię­dzy gru­pa­mi. Każ­de zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C o 10% wią­za­ło się z osza­co­wa­ną re­duk­cją ry­zy­ka wszyst­kich ty­pów uda­ru mó­zgu o 15,6% (95% CI, 6,7-23,6%) i zmniej­sze­niem gru­bo­ści bło­ny we­wnętrz­nej i środ­ko­wej w tęt­ni­cy szyj­nej o 0,73% rocz­nie (95% CI, 0,27-1,19%).1

Wskaź­ni­ki za­pa­le­nia po­zwa­la­ją prze­wi­dy­wać wy­stą­pie­nie uda­ru nie­do­krwien­ne­go u pa­cjen­tów z cho­ro­ba­mi ser­co­wo­-na­czy­nio­wy­mi. W ba­da­niu obej­mu­ją­cym 2979 pa­cjen­tów ze sta­bil­ną cho­ro­bą wień­co­wą ozna­cza­no stę­że­nie CRP me­to­dą wy­so­kiej czu­ło­ści. W cza­sie ob­ser­wa­cji trwa­ją­cej 6,2 ro­ku współ­czyn­nik ry­zy­ka (HR) uda­ru nie­do­krwien­ne­go w gór­nym ter­cy­lu roz­kła­du stę­że­nia CRP w po­rów­na­niu z dol­nym ter­cy­lem wy­niósł 2,43 (95% CI, 1,30-4,57).23 Wy­da­je się, że zmniej­sze­nie za­rów­no stę­że­nia LDL­-C, jak i CRP wpły­wa ad­dy­tyw­nie i na ry­zy­ko cho­ro­by wień­co­wej, i na ry­zy­ko uda­ru mó­zgu.12 W ba­da­niu obej­mu­ją­cym 3745 cho­rych z ostry­mi ze­spo­ła­mi wień­co­wy­mi le­czo­nych ator­wa­sta­ty­ną w daw­ce 80 mg/24h lub pra­wa­sta­ty­ną w daw­ce 40 mg/24h wy­ka­za­no istot­ne zmniej­sze­nie czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych u pa­cjen­tów ze stę­że­niem LDL­-C <70 mg/dl i stę­że­niem CRP <1 mg/l. Au­to­rzy do­szli do wnio­sku, że bez­względ­ne zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C oraz CRP by­ło waż­niej­sze niż daw­ka i ro­dzaj sto­so­wa­nej sta­ty­ny.24 Moż­na więc są­dzić, że sta­ty­ny wy­wie­ra­ją nie­za­leż­ny wpływ na li­pi­dy i za­pa­le­nie.

W ba­da­niu He­art Pro­tec­tion Stu­dy (HPS), naj­więk­szym z do­tych­cza­so­wych ba­dań kli­nicz­nych z uży­ciem sta­tyn w kar­dio­lo­gii, ob­ser­wo­wa­no 20 536 osób le­czo­nych sym­wa­sta­ty­ną w daw­ce 40 mg/24h lub otrzy­mu­ją­cych pla­ce­bo przez ok. 5 lat.25 Stwier­dzo­no istot­ne względ­ne zmniej­sze­nie ry­zy­ka uda­ru mó­zgu o 25% bez róż­ni­cy czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia uda­rów krwo­tocz­nych mię­dzy gru­pa­mi. Co szcze­gól­nie waż­ne, w pod­gru­pie obej­mu­ją­cej 3280 pa­cjen­tów z cho­ro­bą mó­zgo­wo­-na­czy­nio­wą, ale bez cho­ro­by nie­do­krwien­nej ser­ca w wy­wia­dach nie stwier­dzo­no istot­ne­go zmniej­sze­nia czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia uda­rów mó­zgu.25

Prze­ło­mo­we ba­da­nie SPARCL,6 któ­re­go wy­ni­ki opu­bli­ko­wa­no w 2006 r., jest pierw­szym du­żym pro­spek­tyw­nym, kon­tro­lo­wa­nym ba­da­niem kli­nicz­nym z ran­do­mi­za­cją, w któ­rym oce­nia­no wtór­ną pre­wen­cję uda­ru mó­zgu z za­sto­so­wa­niem in­ten­syw­ne­go le­cze­nia sta­ty­ną u pa­cjen­tów bez cho­ro­by nie­do­krwien­nej ser­ca w wy­wia­dzie. W ba­da­niu uczest­ni­czy­ło 4731 pa­cjen­tów, któ­rzy otrzy­my­wa­li ator­wa­sta­ty­nę w daw­ce 80 mg/24 h lub pla­ce­bo przez ok. 4,9 ro­ku. Stwier­dzo­no względ­ne zmniej­sze­nie ry­zy­ka śmier­tel­nych i nie­pro­wa­dzą­cych do zgo­nu uda­rów mó­zgu o 16% (HR 0,84; 95% CI: 0,71-0,99; p=0,03), a tak­że względ­ne zmniej­sze­nie ry­zy­ka wszyst­kich cięż­kich po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych o 20% (HR 0,80; 95% CI: 0,69-0,92; p=0,002). Umie­ral­ność i czę­stość wy­stę­po­wa­nia po­waż­nych zda­rzeń nie­po­żą­da­nych by­ły po­dob­ne w obu gru­pach.6

Wy­ni­ki te­go ba­da­nia uzna­no za po­zy­tyw­ne, ale spo­dzie­wa­no się lep­szych wskaź­ni­ków licz­bo­wych. Róż­ni­ca stę­że­nia LDL­-C wy­nio­sła 56 mg/dl (zmniej­sze­nie o 43% w gru­pie le­czo­nej ator­wa­sta­ty­ną w du­żej daw­ce w po­rów­na­niu z pla­ce­bo).6 Jak wy­ni­ka z me­ta­ana­li­zy prze­pro­wa­dzo­nej przez Ama­ren­cę i wsp.,1 ta­ka re­duk­cja stę­że­nia LDL­-C po­win­na wpły­nąć na względ­ne zmniej­sze­nie ry­zy­ka o 25-50%. Uzy­ska­nie znacz­nie mniej­szej ko­rzy­ści z le­cze­nia w tym ba­da­niu mo­gło wy­ni­kać z pro­ble­mów me­to­do­lo­gicz­nych. Nie­któ­rzy pa­cjen­ci prze­by­li wcze­śniej udar krwo­tocz­ny. Część osób w cza­sie trwa­nia ba­da­nia kli­nicz­ne­go otrzy­my­wa­ła le­cze­nie prze­ciw­za­krze­po­we, cho­ciaż cho­ro­ba ser­ca by­ła jed­nym z kry­te­riów wy­łą­cze­nia z ba­da­nia. Czę­stość wy­stę­po­wa­nia krwa­wień śród­mó­zgo­wych by­ła więk­sza od ocze­ki­wa­nej na pod­sta­wie ca­łej me­ta­ana­li­zy (2% w po­rów­na­niu z 0,5%),1 a te przy­pad­ki do­da­wa­no do łącz­nej licz­by uda­rów. Wy­da­je się po­nad­to, że na­wet 25,4% pa­cjen­tów w gru­pie pla­ce­bo otrzy­my­wa­ło le­cze­nie sta­ty­ną w cza­sie ba­da­nia. Jak za­uwa­ży­li au­to­rzy, wpływ tych czyn­ni­ków za­kłó­ca­ją­cych mógł ozna­czać, że w rze­czy­wi­sto­ści wy­ni­ki le­cze­nia by­ły znacz­nie ko­rzyst­niej­sze.6