W ba­da­niu kli­nicz­no­-kon­tro­l­nym, w któ­rym oce­nia­no 324 pa­cjen­tów z ro­dzin z cho­ro­bą Par­kin­so­na, obec­ność al­le­lu ε4 apo­li­po­pro­te­iny E wią­za­ła się ze zwięk­szo­nym ry­zy­kiem otę­pie­nia (OR 3,37; p<0,002).¹⁸ Ten nie­ko­rzyst­ny wpływ izo­for­my E4 apo­li­po­pro­te­iny E mo­że być osła­bia­ny przez sta­ty­ny w wy­ni­ku ha­mo­wa­nia izo­pre­ny­la­cji, któ­ra jest nie­zbęd­na w pro­ce­sie trans­lo­ka­cji i wią­za­nia li­po­pro­te­in.³⁶

Wcze­śniej­sze oba­wy, że wy­wo­ły­wa­ne przez sta­ty­ny zmniej­sze­nie stę­że­nia jed­ne­go z po­śred­nich pro­duk­tów szla­ku syn­te­zy cho­le­ste­ro­lu, ubi­chi­no­nu (ko­en­zy­mu Q₁₀), mo­gło­by wy­wie­rać nie­ko­rzyst­ny wpływ w cho­ro­bie Par­kin­so­na, zo­sta­ły roz­wia­ne przez do­nie­sie­nie do­ty­czą­ce 625 pa­cjen­tów z tą cho­ro­bą, u któ­rych oce­nia­no efek­ty le­cze­nia sta­ty­na­mi w dwóch od­dziel­nych ko­hor­tach. Mię­dzy gru­pa­mi nie stwier­dzo­no róż­nic w ska­li czyn­no­ścio­wej słu­żą­cej do oce­ny cięż­ko­ści cho­ro­by Par­kin­so­na (ska­la Ho­eh­na i Yah­ra). War­to za­uwa­żyć, że w gru­pie z ob­ja­wa­mi cho­ro­by Par­kin­so­na wy­stę­pu­ją­cy­mi od 1-6 lat za­pa­dal­ność na otę­pie­nie wy­nio­sła 6,3% w gru­pie otrzy­mu­ją­cej sta­ty­nę i 8,7% w gru­pie kon­tro­l­nej, co od­po­wia­da względ­ne­mu zmniej­sze­niu ry­zy­ka o 28% w związ­ku z le­cze­niem sta­ty­ną, ale efekt ten nie speł­nił kry­te­riów istot­no­ści sta­ty­stycz­nej.⁴³ W przy­szło­ści pro­jek­to­wa­nie ba­dań kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją do­ty­czą­cych cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych w ce­lu oce­ny efek­tów sto­so­wa­nia sta­tyn bę­dzie wy­ma­ga­ło po­zna­nia na­tu­ral­nej hi­sto­rii pro­gre­sji cho­ro­by i okre­śle­nia, w któ­rym mo­men­cie le­cze­nie bę­dzie przy­no­sić naj­więk­szy efekt te­ra­peu­tycz­ny. Mo­że to wy­ma­gać wcze­śniej­sze­go prze­pro­wa­dze­nia ba­dań z uży­ciem za­stęp­czych wskaź­ni­ków.

Cho­ro­by za­pal­ne i au­to­im­mu­no­lo­gicz­ne

Stward­nie­nie roz­sia­ne jest au­to­im­mu­no­lo­gicz­ną cho­ro­bą OUN, któ­ra cha­rak­te­ry­zu­je się oko­ło­żyl­ny­mi na­cie­ka­mi za­pal­ny­mi z po­bu­dzo­nych lim­fo­cy­tów T wy­ka­zu­ją­cych ak­tyw­ność prze­ciw­ko mie­li­nie i bę­dą­cych przy­czy­ną okre­so­wej de­mie­li­ni­za­cji i dys­funk­cji neu­ro­nów. W ba­da­niach eks­pe­ry­men­tal­nych na mo­de­lach stward­nie­nia roz­sia­ne­go wy­ka­za­no nie­wąt­pli­wy efekt dzia­ła­nia sta­tyn. My­si mo­del stward­nie­nia roz­sia­ne­go, eks­pe­ry­men­tal­ne au­to­im­mu­no­lo­gicz­ne za­pa­le­nie mó­zgu i rdze­nia (EAE – expe­ri­men­tal au­to­im­mu­ne en­ce­pha­lo­my­eli­tis), jest wy­wo­ły­wa­ny przez ak­tyw­ną im­mu­ni­za­cję lim­fo­cy­ta­mi T uwraż­li­wio­ny­mi prze­ciw­ko an­ty­ge­no­wi mie­li­ny. W mo­de­lu tym do­cho­dzi do de­mie­li­ni­za­cji i po­ra­żeń po­dob­nych do tych, któ­re wy­stę­pu­ją za­rów­no w prze­wle­kłej, jak i okre­so­wo na­wra­ca­ją­cej po­sta­ci stward­nie­nia roz­sia­ne­go. Sta­ty­ny za­po­bie­ga­ły po­ra­że­niom zwią­za­nym z EAE lub je od­wra­ca­ły.⁸

U my­szy z EAE ator­wa­sta­ty­na mo­du­lo­wa­ła au­to­im­mu­no­lo­gicz­ne za­pal­ne dzia­ła­nie lim­fo­cy­ta­mi T, ha­mu­jąc ich ak­ty­wa­cję przez ko­mór­ki pre­zen­tu­ją­ce an­ty­gen oraz wy­wo­łu­jąc prze­su­nię­cie od fe­no­ty­pu pro­za­pal­ne­go (Th₁) do prze­ciw­za­pal­ne­go (Th₂) wtór­nie do zmian izo­pre­no­idów bę­dą­cych me­ta­bo­li­ta­mi po­śred­ni­mi szla­ku syn­te­zy cho­le­ste­ro­lu.¹⁶ W in­nym ba­da­niu, w któ­rym oce­nia­no my­si mo­del stward­nie­nia roz­sia­ne­go, wy­ka­za­no sy­ner­gię dzia­ła­nia im­mu­no­mo­du­la­cyj­ne­go kom­bi­na­cji ator­wa­sta­ty­ny z gla­ty­ra­me­rem, któ­ry jest le­kiem za­re­je­stro­wa­nym do sto­so­wa­nia w stward­nie­niu roz­sia­nym. Stwier­dzo­no, że na­wet w przy­pad­ku sto­so­wa­nia sub­op­ty­mal­nych da­wek gla­ty­ra­mer i ator­wa­sta­ty­na wy­wie­ra­ły sy­ner­gi­stycz­ny wpływ na eks­pre­sję cy­to­kin, po­dob­nie jak w po­przed­nio wspo­mnia­nym ba­da­niu po­wo­du­jąc prze­su­nię­cie od pro­za­pal­nej do prze­ciw­za­pal­nej od­po­wie­dzi lim­fo­cy­tów T.⁴⁴

Wresz­cie w otwar­tym ba­da­niu kli­nicz­nym, któ­re prze­pro­wa­dzi­li Vol­l­mer i wsp.,⁴⁵ po­da­wa­no symwa­sta­ty­nę w daw­ce 80 mg/24h 30 pa­cjen­tom z okre­so­wo na­wra­ca­ją­cą po­sta­cią stward­nie­nia roz­sia­ne­go, oce­nia­jąc ob­raz w re­zo­nan­sie ma­gne­tycz­nym ja­ko wskaź­nik za­stęp­czy. Po 6 mie­sią­cach wy­ka­za­no zmniej­sze­nie zmian wi­docz­nych w ob­ra­zo­wa­niu z uży­ciem ga­do­li­nu. Licz­ba i ob­ję­tość zmian wy­ka­zu­ją­cych wzmoc­nie­nie kon­tra­sto­we, któ­re jest wskaź­ni­kiem bar­dziej ak­tyw­nej cho­ro­by, zmniej­szy­ły się od­po­wied­nio o 44% i 41% (p < 0,001). Le­cze­nie by­ło do­brze to­le­ro­wa­ne, ale nie stwier­dzo­no wy­raź­nych zmian w ska­lach czyn­no­ścio­wych, któ­re by­ły dru­go­rzę­do­wy­mi pa­ra­me­tra­mi oce­ny koń­co­wej w ba­da­niu. Au­to­rzy za­uwa­ży­li, że re­gre­sja zmian po 6 mie­sią­cach mo­gła na­stą­pić rów­nież w prze­bie­gu hi­sto­rii na­tu­ral­nej stward­nie­nia roz­sia­ne­go.⁴⁵

Zwy­rod­nie­nio­we i wro­dzo­ne cho­ro­by neu­ro­me­ta­bo­licz­ne

Więk­szość cho­rób, w któ­rych ob­ser­wu­je się re­ak­cję na le­cze­nie sta­ty­ną, do­ty­czy OUN. God­nym uwa­gi przy­kła­dem cho­ro­by ob­wo­do­we­go ukła­du ner­wo­we­go, w któ­rej te­ra­pii sta­ty­ny przy­no­szą ko­rzyść, jest jed­nak cu­krzy­co­wa neu­ro­pa­tia ob­wo­do­wa. Jest ona częstym powikłaniem cu­krzy­cy, wy­stę­pu­je u ok. 16% wszyst­kich pa­cjen­tów z cu­krzy­cą w Sta­nach Zjed­no­czo­nych.⁴⁶ Po­słu­gu­jąc się mo­de­lem my­szy z cu­krzy­cą oraz pier­wot­ny­mi ho­dow­la­mi ko­mó­rek Schwan­na in vi­tro, stwier­dzo­no, że ro­su­wa­sta­ty­na cał­ko­wi­cie przy­wra­ca­ła una­czy­nie­nie ner­wów przez va­sa ne­rvo­rum u zwie­rząt z neu­ro­pa­tią cu­krzy­co­wą. Wcze­śniej­sze ana­li­zy mi­kro­struk­tu­ral­ne wy­ka­za­ły cho­ro­bę na­czyń mi­kro­krą­że­nia. Po­da­wa­nie in­hi­bi­to­ra syn­ta­zy tlen­ku azo­tu ra­zem z ro­su­wa­sta­ty­ną cał­ko­wi­cie zno­si­ło ko­rzyst­ny wpływ na czyn­ność ner­wów i ogra­ni­cza­ło od­bu­do­wę va­sa ne­rvo­rum. Od­kry­to, że du­że stę­że­nie glu­ko­zy wy­wie­ra nie­ko­rzyst­ny wpływ na ki­na­zę biał­ko­wą Akt, a ro­su­wa­sta­ty­na cał­ko­wi­cie przy­wra­ca­ła jej ak­tyw­ność. Ki­na­za Akt po­wo­do­wa­ła fos­fo­ry­la­cję neu­ro­nal­nej syn­ta­zy tlen­ku azo­tu w ko­mór­kach Schwan­na i przy­wra­ca­ła una­czy­nie­nie ner­wów po­przez wy­twa­rza­nie tlen­ku azo­tu. Efekt ten był nie­za­leż­ny od zmniej­sze­nia stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu pod wpły­wem le­ku.⁴⁶ Opu­bli­ko­wa­no nie­wie­le do­nie­sień na te­mat po­wi­kłań cho­ro­by na­czyń u pa­cjen­tów z cu­krzy­cą, ale jest to dość wy­jąt­ko­wy przy­kład przed­kli­nicz­nych da­nych eks­pe­ry­men­tal­nych wska­zu­ją­cych na znacz­ne dzia­ła­nie sta­ty­ny w cho­ro­bie neu­ro­lo­gicz­nej, któ­re wy­ni­ka głów­nie z me­cha­ni­zmów ple­otro­po­wych.

Wro­dzo­ne cho­ro­by neu­ro­me­ta­bo­licz­ne są nie­zwy­kle rzad­kie. Dwie z nich, cho­ro­ba Nie­man­na­-Pic­ka ty­pu C i leu­ko­dy­stro­fia nad­ner­czo­wa sprzę­żo­na z chro­mo­so­mem X (X­-ALD – X­-lin­ked ad­re­nal leu­ko­dy­stro­phy), wią­żą się z nie­pra­wi­dło­wym prze­twa­rza­niem li­pi­dów. W cho­ro­bie Nie­man­na­-Pic­ka ty­pu C, któ­ra jest li­pi­do­zą ner­wo­wo­-trzew­ną dzie­dzi­czo­ną w spo­sób au­to­so­mal­ny re­ce­syw­ny, do­cho­dzi do nie­pra­wi­dło­we­go gro­ma­dze­nia się wol­ne­go cho­le­ste­ro­lu w ukła­dzie li­zo­so­mal­nym w ca­łym or­ga­ni­zmie, w tym w mó­zgu, wą­tro­bie i śle­dzio­nie. Ob­raz kli­nicz­ny obej­mu­je po­stę­pu­ją­cą atak­sję, otę­pie­nie oraz po­więk­sze­nie wą­tro­by i śle­dzio­ny o zmien­nym na­si­le­niu. Obec­nie cho­ro­ba ta jest nie­ule­czal­na. W po­je­dyn­czym do­nie­sie­niu przed­sta­wio­no wy­ni­ki pró­by kli­nicz­nej prze­pro­wa­dzo­nej u 25 pa­cjen­tów z cho­ro­bą Nie­man­na­-Pic­ka ty­pu C, w któ­rej kom­bi­na­cja cho­le­sty­ra­mi­ny, lo­wa­sta­ty­ny i kwa­su ni­ko­ty­no­we­go po­wo­do­wa­ła zmniej­sze­nie stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu w wą­tro­bie i krwi oraz wią­za­ła się z mi­ni­mal­ny­mi ob­ja­wa­mi nie­po­żą­da­ny­mi. To ba­da­nie nie zo­sta­ło za­pro­jek­to­wa­ne w ce­lu oce­ny czę­sto­ści pro­gre­sji neu­ro­lo­gicz­nej.⁴⁷ Jed­nym z nie­ty­po­wych aspek­tów cho­ro­by Nie­man­na­-Pic­ka ty­pu C jest to, że u pa­cjen­tów stwier­dza się na­gro­ma­dze­nie cho­le­ste­ro­lu w wie­lu tkan­kach, ale je­go stę­że­nie w oso­czu czę­sto jest pra­wi­dło­we. Przy­pusz­cza się, że efekt ple­otro­po­wy po­le­ga głów­nie na wpły­wie na ka­se­to­we biał­ko prze­no­śni­ko­we cho­le­ste­ro­lu wią­żą­ce tri­fos­fo­ran ade­no­zy­ny ty­pu A1 (AB­CA1 – ATP­-bin­ding cas­set­te A1 ef­flux trans­por­ter).¹⁹ Za­rów­no w cho­ro­bie Nie­man­na­-Pic­ka ty­pu C, jak i w cho­ro­bie Al­zhe­ime­ra stwier­dza się ce­chy neu­ro­de­ge­ne­ra­cji w sy­tu­acji nie­pra­wi­dło­wej ho­me­osta­zy cho­le­ste­ro­lu. W obu cho­ro­bach na­stę­pu­je po­dob­na eks­pre­sja splo­tów neu­ro­fi­bry­lar­nych wy­ka­zu­ją­cych zbli­żo­ną im­mu­no­re­ak­tyw­ność. Wska­zu­je to na moż­li­wość wy­stę­po­wa­nia po­dob­nych pro­ce­sów pa­to­ge­ne­tycz­nych.¹⁹

Le­cze­nie lo­wa­sta­ty­ną oce­nia­no rów­nież w X­-ALD, de­fek­cie me­ta­bo­licz­nym dzie­dzi­czo­nym w spo­sób re­ce­syw­ny sprzę­żo­ny z chro­mo­so­mem X, w któ­rym do­cho­dzi do na­gro­ma­dze­nia w ko­mór­kach kwa­sów tłusz­czo­wych o bar­dzo dłu­gich łań­cu­chach, bę­dą­ce­go przy­czy­ną ze­spo­łu neu­ro­lo­gicz­ne­go z za­bu­rze­nia­mi mie­li­ni­za­cji. W dwóch ba­da­niach, w któ­rych oce­nia­no 19 dzie­ci z X­-ALD, wy­ka­za­no, że po­da­wa­nie lo­wa­sta­ty­ny przez 2-6 mie­się­cy po­wo­do­wa­ło zmniej­sze­nie stę­że­nia tych dłu­go­łań­cu­cho­wych kwa­sów tłusz­czo­wych w ko­mór­kach li­nii uzy­ska­nych od ba­da­nych pa­cjen­tów. Lo­wa­sta­ty­na po­wo­do­wa­ła rów­nież nor­ma­li­za­cję stę­że­nia kwa­sów tłusz­czo­wych o bar­dzo dłu­gich łań­cu­chach w fi­bro­bla­stach skó­ry. Po 6 mie­sią­cach le­cze­nia ob­ser­wo­wa­no śred­nie zmniej­sze­nie stę­że­nia kwa­sów tłusz­czo­wych o bar­dzo dłu­gich łań­cu­chach o ok. 50%, co wska­zu­je na utrzy­mu­ją­cą się ko­rzyść z le­cze­nia.⁴⁸

Dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne sta­tyn

W 2006 r. Na­tio­nal Li­pid As­so­cia­tion Sta­tin Sa­fe­ty As­ses­sment Task For­ce^­49 opu­bli­ko­wał swo­je koń­co­we wnio­ski i za­le­ce­nia od­no­śnie do sto­so­wa­nia sta­tyn. Są to wy­tycz­ne do­ty­czą­ce prak­ty­ki kli­nicz­nej opar­te na prze­glą­dzie pi­śmien­nic­twa, w któ­rym wy­ka­za­no, że sta­ty­ny są sto­sun­ko­wo bez­piecz­ne i do­brze to­le­ro­wa­ne. Dzia­ła­nie uszka­dza­ją­ce wą­tro­bę wy­stę­pu­je u ok. 3% lub na­wet mniej­sze­go od­set­ka pa­cjen­tów otrzy­mu­ją­cych sta­ty­ny w du­żych daw­kach, jest zwy­kle bez­ob­ja­wo­we, a po­stę­po­wa­nie w ta­kiej sy­tu­acji mo­że po­le­gać na ob­ser­wa­cji lub zmniej­sze­niu daw­ki le­ku.

Ob­ja­wy ze stro­ny mię­śni, w tym zwy­kły ból mię­śnio­wy, są praw­do­po­dob­nie dość czę­stym dzia­ła­niem nie­po­żą­da­nym le­cze­nia sta­ty­na­mi. De­fi­ni­cja mio­pa­tii obej­mu­je jed­nak wy­stą­pie­nie bó­lu mię­śnio­we­go zwią­za­ne­go ze wzro­stem ak­tyw­no­ści ki­na­zy kre­aty­no­wej prze­kra­cza­ją­ce­go po­nad 10-krot­nie gór­ną gra­ni­cę war­to­ści pra­wi­dło­wych. W rze­czy­wi­sto­ści ten stan jest dość rzad­ki, po­nie­waż wy­stę­pu­je u mniej niż 0,2% osób sto­su­ją­cych sta­ty­ny. Gru­pa ro­bo­cza stwier­dzi­ła, że czę­stość wy­stę­po­wa­nia tak na­si­lo­nej mio­pa­tii wy­no­si 5 na 100 tys. oso­bo­lat le­cze­nia. Rab­do­mio­li­za, któ­ra mo­że stwa­rzać za­gro­że­nie ży­cia z po­wo­du mio­glo­bi­nu­rii i nie­wy­dol­no­ści ne­rek, jest jesz­cze rzad­sza, po­nie­waż wy­stę­pu­je tyl­ko u 1,6 pa­cjen­ta na 100 tys. oso­bo­lat le­cze­nia (czę­stość <0,05%).⁴⁹ Nie stwier­dzo­no wzro­stu za­pa­dal­no­ści na żad­ną cho­ro­bę neu­ro­lo­gicz­ną, któ­ry był­by spo­wo­do­wa­ny le­cze­niem sta­ty­na­mi. Gru­pa eks­per­tów do­szła do wnio­sku, że sta­ty­ny są sto­sun­ko­wo bez­piecz­ne i do­brze to­le­ro­wa­ne, a naj­waż­niej­sze dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne, tj. he­pa­to­tok­sycz­ność i mio­pa­tia, są do­brze zna­ne, sto­sun­ko­wo rzad­kie i ła­twe do wy­kry­cia.⁴⁹

Wnio­ski

Da­ne do­ty­czą­ce le­cze­nia cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych za po­mo­cą sta­tyn do­pie­ro za­czy­na­ją być gro­ma­dzo­ne. Naj­waż­niej­sze z do­tych­czas opu­bli­ko­wa­nych ba­dań z udzia­łem pa­cjen­tów z cho­ro­bą na­czy­nio­wą mó­zgu w wy­wia­dzie – SPARCL – do­star­czy­ło na ra­zie je­dy­nych da­nych kla­sy I, któ­re do­wo­dzą ko­rzy­ści ze sto­so­wa­nia sta­tyn w te­ra­pii wie­lu cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych. Wy­zwa­niem na przy­szłość bę­dzie wy­ko­rzy­sta­nie do­tych­cza­so­wej wie­dzy na te­mat hi­sto­rii na­tu­ral­nej i bio­lo­gii mo­le­ku­lar­nej wie­lu z tych cho­rób i za­pro­jek­to­wa­nie mia­ro­daj­nych, kon­tro­lo­wa­nych ba­dań kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją. Wy­da­je się, że sta­ty­ny mo­gą wpły­wać na wie­le cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych do­ty­czą­cych za­rów­no OUN, jak i ob­wo­do­we­go ukła­du ner­wo­we­go w sta­nach ostrych i prze­wle­kłych, w tym tak­że na cho­ro­by wro­dzo­ne i neu­ro­de­ge­ne­ra­cyj­ne. Ten sze­ro­ki za­kres ce­lów te­ra­peu­tycz­nych moż­na wy­tłu­ma­czyć wspól­ny­mi me­cha­ni­zma­mi pa­to­ge­ne­tycz­ny­mi tych cho­rób, w tym dzia­ła­niem wol­nych rod­ni­ków tle­no­wych i stre­su oksy­da­cyj­ne­go, ka­ska­dą za­pa­le­nia, uszko­dze­niem eks­cy­to­tok­sycz­nym oraz wpły­wem na ho­me­osta­zę śród­błon­ka na­czy­nio­we­go.

Wśród obec­nych za­le­ceń te­ra­peu­tycz­nych na­le­ży wy­mie­nić wy­tycz­ne Na­tio­nal Cho­le­ste­rol Edu­ca­tion Pro­gram Adult Tre­at­ment Pa­nel III (NCEP ATP III) do­ty­czą­ce czyn­ni­ków ry­zy­ka na­czy­nio­we­go, w któ­rych uwzględ­nio­no moż­li­wość bar­dzo in­ten­syw­ne­go le­cze­nia w ce­lu uzy­ska­nia stę­że­nia LDL­-C <70 mg/dl u pa­cjen­tów z nie­do­krwien­ną cho­ro­bą na­czy­nio­wą mó­zgu w wy­wia­dzie (TIA, udar mó­zgu lub zwę­że­nie tęt­ni­cy szyj­nej >50%).⁴ U pa­cjen­tów z gru­py ry­zy­ka otę­pie­nia neu­ro­de­ne­ra­cyj­ne­go, tj. cho­ro­by Al­zhe­ime­ra lub otę­pie­nia o etio­lo­gii na­czy­nio­wej, wska­za­ne są oce­na ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go i wła­ści­we le­cze­nie. Sfor­mu­ło­wa­nie dal­szych za­le­ceń do­ty­czą­cych le­cze­nia cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych za po­mo­cą sta­tyn wy­ma­ga naj­pierw uzy­ska­nia od­po­wied­nich do­wo­dów z prób kli­nicz­nych.