W niealkoholowej chorobie stłuszczeniowej wątroby (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease), opisanej po raz pierwszy w 1980 r., obserwuje się zmiany histologiczne w postaci nagromadzenia tłuszczu w hepatocytach (ryc. 1), podobne do obserwowanych w alkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby. Występuje ona jednak u osób pijących alkohol w umiarkowanych ilościach. Jeśli kumulacja tłuszczu współwystępuje z zapaleniem i martwicą hepatocytów (zwyrodnienie balonowate), wówczas rozpoznaje się niealkoholowe zapalenie wątroby ze stłuszczeniem (NASH – non-alcoholic steatohepatitis); zaburzenie to grozi marskością, a nawet rakiem wątroby. Kiedy po raz pierwszy opisano niealkoholowe stłuszczenie wątroby, stwierdzono, że ta choroba ma ścisły związek z zespołem metabolicznym, a głównym czynnikiem ryzyka jest otyłość, zwłaszcza brzuszna.

Niealkoholowe stłuszczenie wątroby jest częstą chorobą. W amerykańskim badaniu, w którym wykorzystano metodę rezonansu magnetycznego (MR), wykazano, że u 31% z 2200 ogólnie zdrowych osób zawartość tłuszczu w hepatocytach przekraczała 5,5%. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że u 79% uczestników badania aktywność aminotransferaz nie odbiegała od normy. Oznacza to, że w przypadku tej choroby nie jest ona dobrym wskaźnikiem diagnostycznym.¹ Również inne dane epidemiologiczne świadczą, że odsetek osób z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby sięga 30% populacji ogólnej i 60-90% populacji osób otyłych. Szacuje się, że 2-3% wszystkich ludzi oraz 25% osób otyłych ma niealkoholowe zapalenie wątroby ze stłuszczeniem i są to ludzie, u których mogą pojawić się postępujące zmiany chorobowe. Ze względu na rozpowszechnianie się otyłości choroba ta może w ciągu kilkudziesięciu lat stać się poważnym problemem społecznym.

W większości przypadków niealkoholowego stłuszczenia wątroby chorzy nie mają żadnych objawów lub są one nieswoiste: skarżą się na przykład na uczucie zmęczenia lub dyskomfort w prawym podżebrzu. Najczęściej niealkoholowe stłuszczenie wątroby rozpoznaje się u osób, u których na podstawie badań serologicznych wykluczono inną chorobę wątroby oraz stwierdzono zwiększoną aktywność aminotransferaz (ryc. 2).²

Rycina 1. Zmiany histologiczne w przebiegu niealkoholowego stłuszczenia wątroby: (a) akumulacja tłuszczu w hepatocytach, (b) obecność ciałek Mallory’ego oraz nacieki zapalne, (c) marskość i (d) klasyczne zwłóknienie okołokomórkowe

Rycina 2. Wyniki biopsji wątroby. Pacjenci bez objawów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych. Przedruk ze Skelly i wsp. za zgodą European Association for the Study of the Liver²

Rycina 3. Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i adiponektyna uczestniczą w wielu procesach biologicznych, szczególnie w homeostazie metabolicznej. TNF-α jest główną cytokiną prozapalną syntetyzowaną przez komórki różnego rodzaju, w tym adipocyty, oraz plejotropowym przekaźnikiem układu odpornościowego. Komórki tłuszczowe wydzielają duże ilości adiponektyny, która pełni ważne funkcje metaboliczne i immunologiczne. Oba te związki kontrolują wzajemnie swoją syntezę i aktywność, dzięki czemu zostaje zachowana równowaga fizjologiczna. Ponieważ zakłócenie tej równowagi prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego, podejrzewa się, że odgrywają one kluczową rolę w chorobach związanych z insulinoopornością. Zaburzenie równowagi może być bezpośrednio odpowiedzialne za rozwój insulinooporności. Adiponektyna oprócz supresji TNF-α indukuje inne cytokiny przeciwzapalne, np. interleukinę 10 (IL-10) oraz antagonistę receptorów dla interleukiny 1 (IL-1RA). Stymuluje również zużycie glukozy oraz utlenianie kwasów tłuszczowych, aktywując kinazę białkową aktywowaną przez adenozynomonofosforan. Zwiększa ponadto aktywność PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), który jest czynnikiem transkrypcyjnym, oraz kofaktora PCG-1, który jest potrzebny do zwiększenia aktywności PPAR-α, indukowanego przez adiponektynę. Wolne kwasy tłuszczowe indukują ekspresję TNF-α oraz związane z tym uszkodzenie wątroby i prowadzą do destabilizacji lizosomów oraz uwolnienia katepsyny B. Destabilizacja lizosomów prowadzi do aktywacji NF-κB oraz wytwarzania większej ilości TNF-α. Ponadto wolne kwasy tłuszczowe aktywują zapalne oraz aktywowane stresem kinazy JNK i kinazy IκB (IKK). Strzałka skierowana ku górze oznacza działanie nasilające, a strzałka ku dołowi - supresję. CAMP = cykliczny adenozynomonofosforan; IFN = interferon. Przedruk z Tilg i wsp. za zgodą American Gastroenterological Association⁷

Od dawna znany jest związek niealkoholowego stłuszczenia wątroby z zespołem metabolicznym. Różne badania potwierdzały duży wpływ otyłości brzusznej oraz insulinoporności na rozwój stłuszczenia wątroby. Tylko 8-12% pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby ma prawidłowy wskaźnik masy ciała (BMI) i stosunek obwodu bioder do talii. Spośród 4401 ogólnie zdrowych Japończyków w wieku 21-80 r.ż. 812 osób (18%) przystępowało do badania z rozpoznanym niealkoholowym stłuszczeniem wątroby, natomiast u 308 z 3147 (10%) choroba rozwinęła się w ciągu średniego czasu obserwacji 414 dni. Obecność zespołu metabolicznego pozwalała przewidzieć niealkoholowe stłuszczenie wątroby z OR wynoszącym 4 (95%; CI 2,6-6,1).³

Opracowanie japońskich badaczy potwierdziło, że zespół metaboliczny zaczyna się od otyłości brzusznej. Z czasem rozwija się hipertriglicerydemia, niealkoholowe stłuszczenie wątroby, nadciśnienie tętnicze oraz nietolerancja glukozy.⁴

Oporność na insulinę jest cechą charakterystyczną niealkoholowego stłuszczenia wątroby i prowadzi bezpośrednio do akumulacji tłuszczu w hepatocytach. W hiperinsulinemii zaburzony jest metabolizm tłuszczu w hepatocytach, z których z trudem wydalane są produkty przemiany. Wewnątrzotrzewnowa tkanka tłuszczowa powoduje również zwiększenie ilości wolnych kwasów tłuszczowych docierających do wątroby. Oba te mechanizmy odgrywają dużą rolę w akumulacji lipidów w hepatocytach.

U większości pacjentów, u których doszło do stłuszczenia wątroby, nie obserwuje się progresji do grożącego zwłóknieniem stanu zapalnego w wątrobie. Wyniki wielu badań wskazują, że u 20-30% chorych rozwinie się niealkoholowe zapalenie wątroby ze stłuszczeniem, a u pozostałych zmiany będą miały niewielkie nasilenie. W długotrwałym badaniu obserwacyjnym wykazano, że po upływie 10 lat od wstępnego rozpoznania zwykłego stłuszczenia wątroby ryzyko wystąpienia marskości wątroby wynosi 3% w porównaniu z 35% ryzykiem w przypadku pacjentów z niealkoholowym zapaleniem wątroby ze stłuszczeniem, wstępnie potwierdzonym biopsją. W długoterminowym kohortowym badaniu z 13-letnim okresem obserwacji, w którym uczestniczyło 129 ochotników, wykazano, że wśród chorych ze zwykłym stłuszczeniem umieralność się nie zwiększa, ale wskaźniki przeżycia osób z niealkoholowym zapaleniem wątroby ze stłuszczeniem są niższe. Spośród pacjentów z niealkoholowym zapaleniem wątroby ze stłuszczeniem 15,5% zmarło z przyczyn sercowo-naczyniowych, 5,6% z powodu raka (z wyłączeniem raka wątroby) oraz 2,8% z powodu chorób hepatologicznych. Wyniki te są znacznie wyższe niż w populacji odniesienia (7,5% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz 0,2% z powodu chorób hepatologicznych).⁶

Chorzy z niealkoholowym zapaleniem wątroby ze stłuszczeniem są bardziej narażeni na zgon z przyczyn hepatologicznych oraz kardiologicznych, prawdopodobnie ze względu na nasilenie objawów zespołu metabolicznego. W tym badaniu u 41% pacjentów z niealkoholowym zapaleniem wątroby ze stłuszczeniem obserwowano progresję zwłóknienia potwierdzoną porównawczym badaniem bioptatu wątroby, co pozwala przypuszczać, że w przyszłości wzrośnie umieralność z powodu tej choroby wątroby.

Wciąż nie wiadomo, dlaczego w niektórych przypadkach akumulacja tłuszczu w hepatocytach jest tolerowana, a w innych rozwija się stan zapalny oraz zwłóknienie. Wysunięto hipotezę, że za stłuszczenie jest odpowiedzialna insulinooporność, ale aby doszło do uruchomienia procesów zapalnych, potrzebny jest drugi czynnik uszkadzający. Czynnikiem tym może być zwiększone stężenie endotoksyn bakteryjnych w krążeniu wrotnym jako następstwo zwiększonej translokacji bakteryjnej. Zjawisko to występuje podczas progresji procesu chorobowego w wątrobie, nie ma jednak pewności, czy jest to zjawisko pierwotne, czy wtórne.

Badacze podejmują próby wyjaśnienia, na czym polega mechanizm kaskadowego postępu procesów zapalnych w przebiegu niealkoholowego zapalenia wątroby ze stłuszczeniem. U pacjentów z niealkoholowym zapaleniem wątroby ze stłuszczeniem zwiększa się stężenie czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), a wiadomo, że zarówno TNF-α, jak i receptor dla TNF-α mają wpływ na uszkodzenie wątroby. TNF za pośrednictwem substratu-1 i 2 receptora dla insuliny (IRS-1 i IRS-2) wchodzi w interakcję z receptorami dla insuliny w obrębie hepatocytów i osłabia odpowiedź na insulinę. W ten sposób dochodzi do nasilenia insulinooporności. Aktywowany przez jądrowy czynnik kappa-B (NF-κB), TNF nasila również apoptozę. Wolne kwasy tłuszczowe indukują niestabilność lizosomów, co dodatkowo wzmacnia ten proces. To sprzężenie zwrotne nasila aktywację TNF. Mechanizmy przeciwzapalne, które mogą hamować tę aktywację, nie zostały jeszcze dobrze poznane. Wydaje się, że ważną rolę w tym procesie odgrywają wytwarzane przez tkankę tłuszczową adipokiny.

Tkanka tłuszczowa wytwarza również adiponektynę, której stężenie jest wyraźnie niższe u pacjentów z insulinoopornością oraz z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby. Adiponektyna hamuje przekaźnictwo TNF, w czym pośredniczy receptor alfa aktywowany proliferatorami peroksysomów PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor alpha). Dalej zostały przedstawione sposoby działania tych czynników (ryc. 3).

Głównym celem leczenia niealkoholowego stłuszczenia wątroby jest odwrócenie zmian spowodowanych przez zespół metaboliczny. Dane epidemiologiczne przemawiają za tym, że równie ważne jak redukcja masy ciała jest zwiększenie aktywności fizycznej. Badanie przeprowadzone wśród kobiet wykazało bezpośredni negatywny związek pomiędzy nieaktywnością fizyczną a aktywnością aminotransferazy alaninowej (ALT).⁸ Tak więc niewielki wzrost aktywności fizycznej może być równie skuteczny w redukcji tłuszczu w tkance wątrobowej jak zmniejszenie masy ciała, a połączenie tych działań może dać jeszcze lepszy efekt. Już jakiś czas temu wykazano, że operacyjne ograniczenie masy ciała pozwala na redukcję tłuszczu w wątrobie. Również, co potwierdza wiele badań obrazowych, interwencja nieoperacyjna reguluje aktywność enzymów wątrobowych oraz redukuje stłuszczenie wątroby. Tak więc złotym standardem w leczeniu niealkoholowego stłuszczenia wątroby okazuje się zmniejszenie masy ciała.

Istnieje kilka środków, które mogą okazać się przydatne w leczeniu niealkoholowego stłuszczenia wątroby. Są to głównie leki poprawiające wrażliwość na insulinę, których zadaniem jest odwrócenie zmian związanych z zespołem metabolicznym. W niewielkim badaniu z udziałem 14 pacjentów wykazano, że metformina lepiej niż sama dieta zmniejsza aktywność aminotransferazy alaninowej.⁹ Wstępne wyniki innego badania wskazują na skuteczność kliniczną glitazonów, leków wpływających na PPAR-α. W badaniu pilotażowym z sześciomiesięcznym okresem obserwacji wzięło udział 55 pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz potwierdzonym biopsją niealkoholowym zapaleniem wątroby ze stłuszczeniem. Zalecono im niskokaloryczną dietę (500 kcal) oraz losowo przydzielono ich do grupy otrzymującej placebo lub pioglitazon. Skuteczność leczenia oceniano na podstawie badania MR oraz biopsji. W grupie otrzymującej pioglitazon zaobserwowano wyraźne zmniejszenie ilości tłuszczu w komórkach wątrobowych, uszkodzeń wątroby, martwicy oraz stanu zapalnego.¹⁰ Zanim jednak dowiemy się więcej o działaniu tych leków, musimy poczekać na wyniki badań prowadzonych w Europie i Stanach Zjednoczonych.