Komentarz

lek. Piotr Niewiński

prof. dr hab. med. Waldemar Banasiak

Badania BARI – dekada doświadczeń w kardiodiabetologii

Rycina 1. Sposób włączania i podwójnej randomizacji pacjentów w badaniu BARI 2D

Próbę odpowiedzi na pytanie, jaki jest najlepszy sposób leczenia chorego z cukrzycą i stabilną chorobą wieńcową, podjęto już 13 lat temu, kiedy to zostały opublikowane wyniki pierwszego badania BARI.¹ Wykazano wówczas przewagę leczenia operacyjnego (CABG – przęsłowanie aortalno-wieńcowe) nad przezskórną angioplastyką wieńcową (PCI) w tej grupie pacjentów. Warto jednak nadmienić, że o ostatecznych korzyściach zadecydował fakt implantacji przęseł tętniczych, natomiast nie wykazano różnic w przypadku pacjentów z implantowanymi tylko przęsłami żylnymi w porównaniu z poddanymi zabiegom PCI. Co ciekawe, poprawa przeżycia po CABG utrzymywała się w 10-letniej obserwacji.² W kolejnych mniejszych badaniach klinicznych i w dużych rejestrach wyników tych jednak nie potwierdzono. Sugerowano ponadto, że o przewadze przęsłowania aortalno-wieńcowego nad przezskórną angioplastyką wieńcową w badaniu BARI zadecydowało także implantowanie stentów metalowych, jako że badanie przeprowadzono jeszcze przed wprowadzeniem do powszechnego użytku stentów uwalniających leki. Z uwagi na dynamiczny rozwój inwazyjnej kardiologii w ostatnich latach (wprowadzenie stentów uwalniających leki i nowych leków antyagregacyjnych oraz częstsze stosowanie preparatów o udowodnionej skuteczności w ramach prewencji wtórnej) wyniki badania BARI uległy dezaktualizacji. W związku z tym zrodziła się potrzeba zaprojektowania nowego badania, które ostatecznie rozstrzygnęłoby o najlepszej metodzie leczenia. Przeprowadzono więc badanie BARI 2D,³ w którym wzięło udział 2368 pacjentów z cukrzycą i udokumentowaną w koronarografii chorobą wieńcową z 49 ośrodków na całym świecie. Zaprojektowano je w niezwykle ciekawy sposób. Najpierw przydzielono chorych do dwóch grup, w zależności od metody rewaskularyzacji (CABG vs PCI). Następnie losowo przydzielano ich albo do danej formy leczenia zabiegowego, albo do optymalnego leczenia zachowawczego. Na końcu w każdej z powstałych podgrup przydzielano chorych do terapii lekiem uwrażliwiającym na insulinę (metformina lub tiazolidynedion) lub lekiem zwiększającym stężenie insuliny (pochodna sulfonylomocznika lub insulina) (ryc. 1). Wszystkich pacjentów leczono zgodnie z obowiązującymi standardami, dążąc do osiągnięcia poziomu HbA_1c <7%, cholesterolu LDL <100 mg/dl i ciśnienia tętniczego <130/80 mmHg. Wszystkich nakłaniano do modyfikacji stylu życia (zaprzestanie palenia, zmniejszenie masy ciała i regularna aktywność fizyczna).

Wyniki – punkt widzenia kardiologa

Porównując grupę leczoną zachowawczo z grupą poddaną rewaskularyzacji nie obserwowano różnicy w występowaniu ani pierwszorzędowego, ani drugorzędowego parametru oceny końcowej. Wynik ten potwierdza wnioski płynące z badania COURAGE, w którym nie wykazano różnic w skuteczności stosowanego optymalnego leczenia zachowawczego, zarówno z PCI, jak i bez niego, u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową.⁴ Tak więc pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową i współistniejącą cukrzycą są kolejną grupą, w której optymalne leczenie zachowawcze może być stosowane z dużym powodzeniem jako strategia pierwszego rzutu u większości pacjentów. Analizując uzyskane wyniki w grupach pacjentów leczonych inwazyjnie, okazało się, że chorzy poddawani przezskórnej angioplastyce wieńcowej nie odnoszą istotnych korzyści w porównaniu z leczonymi zachowawczo, natomiast u pacjentów, u których wykonano przęsłowanie aortalno-wieńcowe, obserwuje się istotnie rzadsze występowanie zdarzeń składających się na drugorzędowy parametr oceny końcowej, mimo że nie zarejestrowano znamiennych różnic w odniesieniu do pierwszorzędowego parametru oceny końcowej. Tę poprawę w zakresie drugorzędowego parametru oceny końcowej tłumaczy się przede wszystkim zmniejszeniem częstości zawałów serca niezakończonych zgonem. Wynika to prawdopodobnie z tego, że przęsłowanie aortalno-wieńcowe nie tylko leczy zwężenie odpowiadające za objawy kliniczne, ale także zapobiega problemom wynikającym z nasilenia procesu miażdżycy w proksymalnych odcinkach naczyń zaopatrzonych przęsłami.

Czy oznacza to, że możemy bezpośrednio porównać skuteczność przezskórnej angioplastyki z przęsłowaniem aortalno-wieńcowym w analizowanej populacji i okrzyknąć, że zwycięzcą jest zabieg chirurgiczny? Konstrukcja badania nie pozwala na taki werdykt. Należy pamiętać, że pacjentów z grupy wyższego ryzyka sercowo-naczyniowego (bardziej złożoną i rozleglejszą anatomicznie chorobą wieńcową) przydzielano nielosowo do zabiegu przęsłowania aortalno-wieńcowego. Nasuwa się tu więc wniosek, że zarówno przezskórna angioplastyka wieńcowa, jak i przęsłowanie aortalno-wieńcowe mogą być równie skuteczne, a wybór zależy od zaawansowania i złożoności zmian w tętnicach wieńcowych. W takich przypadkach konieczne jest podejście zindywidualizowane i multidyscyplinarne z bliską współpracą kardiologa, kardiochirurga i samego chorego. Nie bez znaczenia dla codziennej praktyki jest fakt stosowania w tym badaniu stentów powlekanych tylko u 35% pacjentów i leków antyagregacyjnych, pochodnych tienopiryndyn, u 21%. Normalną praktyką właśnie w tej grupie chorych jest rutynowe stosowanie dwulekowej terapii antyagregacyjnej po zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej (najlepiej co najmniej przez 12 miesięcy) i implantowanie stentów uwalniających leki. Warto pamiętać, że zarówno cukrzyca, jak i choroba wieńcowa są schorzeniami o dynamicznym i czasami zaskakującym przebiegu mimo stosowania optymalnej terapii. Zawsze należy liczyć się z tym, że możemy być zmuszeni do zmiany lub korygowania wcześniej podjętych decyzji terapeutycznych. Świadczą o tym także omawiane wyniki badania BARI 2D, w którym 42% osób początkowo leczonych zachowawczo w okresie 5-letniej obserwacji zostało poddanych zabiegom rewaskularyzacji, z czego ok. 50% w pierwszym roku trwania badania. Jak zatem wyglądałyby wyniki badania BARI 2D w sytuacji rutynowego stosowania stentów uwalniających leki i podwójnej terapii antyagregacyjnej? Obecnie, w związku z brakiem badań prospektywnych, można tylko spekulować, powołując się na wyniki mniejszych badań obserwacyjnych.

Wyniki – punkt widzenia diabetologa

Biorąc pod uwagę diabetologiczny aspekt omawianego badania, należy zauważyć, że nie obserwowano różnicy w występowaniu pierwszorzędowego parametru oceny końcowej między chorymi, którym podawano leki uwrażliwiające na insulinę, a tymi, którzy przyjmowali preparaty insuliny czy leki pobudzające jej wydzielanie. Należy podkreślić, że w obu podgrupach dążono do osiągnięcia celu terapeutycznego, jakim był odsetek HbA_1c wynoszący <7%.

Wyraźnie niższe poziomy tego parametru w grupie leczonych lekami uwrażliwiającymi na insulinę oraz istotnie mniejsza częstość groźnej hipoglikemii u tych właśnie osób świadczą niewątpliwie na korzyść metforminy i tiazolidynedionów. W grupie tej osiągnięto ponadto mniejszy przyrost masy ciała i wyższe stężenie cholesterolu HDL. Niemniej jednak tylko 11,8% pacjentów z grupy leczonej insuliną lub lekami pobudzającymi jej wydzielanie i aż 43,4% osób przyjmujących leki uwrażliwiające na insulinę wymagało podawania leku alternatywnej klasy w celu osiągnięcia odpowiedniej kontroli glikemii.

Porównując występowanie drugorzędowego parametru oceny końcowej w czterech (wynikających z podwójnej randomizacji) grupach w stratum CABG (ryc. 1), okazało się, że było ono najniższe u pacjentów poddanych rewaskularyzacji, którzy przyjmowali leki uwrażliwiające na insulinę. W związku z tym, że redukcja HbA_1c w BARI 2D była niższa niż w niedawno opublikowanych badaniach VADT,⁵ ACCORD⁶ i ADVANCE⁷ (odpowiednio 0,5%, 1,6%, 1,1% i 0,6%), a jednocześnie w żadnym z nich nie obserwowano poprawy przeżycia w wyniku intensywnego obniżania glikemii, można wysnuć wniosek, że mniejsza częstość zdarzeń składających się na drugorzędowy parametr oceny końcowej w BARI 2D u chorych poddanych przęsłowaniu aortalno-wieńcowemu i leczonych metforminą lub tiazolidynedionami wynikała niekoniecznie z lepszej kontroli glikemii, a raczej ze specyficznych, dodatkowych właściwości tej grupy leków.

Wyniki – punkt widzenia pacjenta

Jaki wpływ na leczenie będą miały wyniki badania BARI 2D z perspektywy pacjenta? W komentarzach do badania podkreśla się intensywność i kompleksowość leczenia zachowawczego. Niewątpliwie sukces tzw. optymalnej terapii zachowawczej w tym, jak i w innych badaniach okupiony jest wzrastającą liczbą przyjmowanych leków. Czy taka perspektywa może być zaakceptowana przez chorego? Jak długo pacjent będzie w stanie przestrzegać wszystkich zaleceń terapeutycznych w trakcie wielu lat leczenia się, a najczęściej do końca życia? Prawdopodobnie tylko niewielki odsetek pacjentów będzie w stanie wytrwać wieloletni cykl polipragmazji, który będzie okresowo wzmacniany zabiegiem lub zabiegami rewaskularyzacyjnymi. Być może praktyczna realizacja koncepcji polypill⁸ (w jednej tabletce kilka preparatów o udowodnionej skuteczności w prewencji wtórnej) w niedalekiej przyszłości pomoże przynajmniej częściowo rozwiązać ten istotny problem.

Podsumowanie

W opublikowanym badaniu BARI 2D zwraca uwagę jego wielowymiarowość. Pokazuje ono, że u chorych z cukrzycą i stabilną chorobą wieńcową optymalne leczenie zachowawcze jest dobrą metodą pierwszego wyboru głównie w grupie pacjentów z mniej zaawansowaną miażdżycą. Natomiast nasilanie się dolegliwości dławicowych mimo stosowanej terapii zachowawczej, ujawnienie rozległej strefy niedokrwienia czy potwierdzenie istnienia choroby wielonaczyniowej, zwłaszcza z zajęciem pnia lewej tętnicy wieńcowej, jest wskazaniem do wykonania zabiegu rewaskularyzacyjnego, przy czym obecnie preferuje się przęsłowanie aortalno-wieńcowe. Biorąc pod uwagę wyniki innych badań nad chorobami układu sercowo-naczyniowego i cukrzycy, należy zauważyć, że ich wyniki są zbieżne, jeśli chodzi o strategię osiągania sukcesu terapeutycznego w obserwacji długoterminowej. Zrealizowanie celu terapeutycznego (tzn. redukcja zgonów, zawałów serca i udarów mózgu) jest możliwe, jeżeli uwaga lekarza nie będzie skupiona na jednym celu leczenia, np. walce z dolegliwościami dławicowymi, podwyższonymi stężeniami glikemii albo cholesterolu LDL czy podwyższonymi wartościami ciśnienia tętniczego, ale na równoczesnej walce ze wszystkimi odchyleniami. W związku z tym upatrywanie sukcesu tylko i wyłącznie w skutecznie wykonanym z technicznego punktu widzenia zabiegu PCI czy CABG, bez jednocześnie stosowanego optymalnego leczenia zachowawczego nakierowanego na chorobę zasadniczą i inne czynniki ryzyka czy inne schorzenia współistniejące, nie może przynieść korzyści. Nie należy jednak nigdy zapominać o możliwości wykonywania zabiegów rewaskularyzacyjnych w grupie chorych ze stabilną chorobą wieńcową i cukrzycą. Powinno się je traktować, po odpowiedniej kwalifikacji pacjentów, jako leczenie nie alternatywne, ale uzupełniające. Należy też być wyjątkowo krytycznym w odniesieniu do stosowanych metod leczenia rewaskularyzacyjnego w populacji pacjentów z chorobą wieńcową i cukrzycą. Doświadczenia ostatnich lat wskazują na znamienne korzyści z zastosowania przęsłowania aortalno-wieńcowego w przypadku wielonaczyniowej choroby wieńcowej z zajęciem pnia lewej tętnicy wieńcowej lub bez niego i z istotnie upośledzoną funkcją skurczową lewej komory. W codziennej praktyce klinicznej u takiego pacjenta często jednak ryzyko okołooperacyjne ocenia się jako bardzo wysokie, co nierzadko jest czynnikiem dyskwalifikującym wykonanie u niego zabiegu operacyjnego. W takich sytuacjach można w zadowalający sposób wykonać zabieg przezskórnej angioplastyki wieńcowej. Dlatego w tej grupie pacjentów zabiegi rewaskularyzacyjne warto traktować nie jako konkurencyjne, ale alternatywne, a o tym, który powinien zostać wykonany, decyduje się w trakcie obiektywnej konsultacji doświadczonego kardiologa i kardiochirurga.

Piśmiennictwo

1. The Bypass Angioplasty Revascularisation Investigation (BARI) Investigators. Comparison of coronary bypass surgery with angioplasty in patients with multivessel disease. N Engl J Med 1996;335:217-25.

2. BARI Investigators. The final 10-year follow-up results from the BARI randomized trial. J Am Coll Cardiol 2007;49:1600-6.

3. The BARI 2D Study Group. A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2009;360:2503-15.

4. Boden WE, O`Rourke RA, Teo KK, et al. Optimal medical theraphy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007;356:1503-16.

5. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39.

6. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

7. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72.

8. The Indian Polycap Study (TIPS) Group. Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomised trial. Lancet 2009;373:1341-1351.

dr hab. med. Dariusz Moczulski

Cukrzyca jest istotnym czynnikiem ryzyka śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wciąż poszukuje się metod zmniejszenia ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę. Nie udało się jednoznacznie udowodnić, że intensywne leczenie tej choroby zmniejsza śmiertelność chorych na cukrzycę. U części pacjentów, szczególnie tych z długotrwającą cukrzycą, intensyfikacja leczenia może nawet zwiększać śmiertelność, co pokazało badanie ACCORD.

Pojawiło się więc pytanie, czy wczesna interwencja polegająca na rewaskularyzacji serca metodą przezskórnej angioplastyki wieńcowej (PCI) lub operacyjnie (CABG) będzie korzystna w zmniejszaniu śmiertelności chorych na cukrzycę ze stabilną chorobą wieńcową. Odpowiedź miało przynieść badanie BARI 2D. Oceniano w nim również, czy w celu zmniejszenia śmiertelności skuteczniejsze jest stosowanie leków takich jak pochodne sulfonylomocznika lub insuliny czy też leków uwrażliwiających tkanki na działanie insuliny, takich jak metformina czy tiazolidynediony.

W badaniu tym nie wykazano korzyści z wczesnego zastosowania leczenia interwencyjnego w porównaniu z zachowawczą terapią farmakologiczną. Nie stwierdzono również, że leczenie metforminą i tiazolidynedionami jest skuteczniejsze od terapii pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną.

Nasuwa się więc wniosek, aby u chorych na cukrzycę ze stabilną chorobą wieńcową stosować leczenie zachowawcze, które może być równie skuteczne jak interwencyjne. Warto natomiast oprócz wyrównania glikemii zwalczać pozostałe czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, takie jak nadciśnienie tętnicze czy zaburzenia lipidowe. Postępowanie takie jest równie skuteczne jak interwencyjne leczenie kardiologiczne czy kardiochirurgiczne.

Postępowanie zachowawcze polegające na farmakologicznym leczeniu chorych na cukrzycę jest przy tym tańsze od bardziej skomplikowanych procedur. Niestety, w leczeniu cukrzycy nie potrafimy w pełni wykorzystać metod najprostszych i najtańszych. Cukrzycę typu 2 rozpoznaje się zwykle kilka lat od jej wystąpienia. Opóźnia się czas włączenia do terapii insuliny mimo niedostatecznego wyrównania glikemii za pomocą leków doustnych. Stopień stosowania się do zaleceń chorych na cukrzycę jest niski. Obserwuje się zjawisko inercji klinicznej, polegające na zaniechaniu intensyfikacji leczenia przez lekarza u chorych z odsetkiem HbA_1c >7,0%, z ciśnieniem tętniczym >130/80 mmHg oraz z zaburzeniami lipidowymi. W badaniu BARI 2D leczenie zachowawcze było jednak skuteczniejsze niż w ogólnej populacji chorych na cukrzycę. Wszyscy pacjenci otrzymywali statyny, kwas acetylosalicylowy, beta-adrenolityki i inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) lub leki z grupy antagonistów receptora dla angiotensyny zgodnie ze wskazaniami. W badaniu tym 71,1% chorych osiągnęło cel leczenia nadciśnienia tętniczego, a 82,6% chorych zalecane stężenia cholesterolu LDL. Do tak dobrych wyników terapii farmakologicznej należy dążyć u każdego chorego.