Komentarz

prof. dr hab. med. Wojciech Zgliczyński

Na wstępie trzeba podkreślić, iż hiperprolaktynemia nie jest chorobą, a tylko objawem wskazującym na występowanie określonych chorób lub zaburzeń, które należy rozpoznać i odpowiednio leczyć. Zawsze krytycznie należy oceniać wyniki uzyskanych badań laboratoryjnych, wykluczając fizjologiczne i farmakologiczne przyczyny hiperprolaktynemii oraz błędy związane z pobieraniem materiału i wykonaniem samego badania. Interpretując stężenie prolaktyny (PRL), należy pamiętać, że jej wydzielanie ma charakter pulsacyjny (zmienia się z godziny na godzinę) i cechuje się rytmem dobowym (zwiększone wydzielanie podczas snu). Stężenie prolaktyny zależy również od stanu emocjonalnego (stres zwiększa jej wydzielanie), a nawet rodzaju spożytych pokarmów lub używek.

Autorzy artykułu zwracają uwagę na dotychczas niedoceniany i rzadko rozpoznawany problem makroprolaktynemii. Okazuje się, że w ok. 25% przypadków hiperprolaktynemii uważanej za idiopatyczną stwierdza się obecność dominującej formy wielkocząsteczkowej prolaktyny – makroprolaktyny.¹ Wielkocząsteczkowa prolaktyna (tj. PRL związana z anty-PRL-IgG) z powodu dużej cząsteczki ma trudniejszy dostęp do receptora, więc gorzej się z nim wiąże, w wyniku czego wywiera niewielki efekt biologiczny przy zachowanej immunoreaktywności. Oznacza to, że cząsteczki prolaktyny z reguły nie są fizjologicznie aktywne, ale mogą wpływać na wynik jej oznaczeń. W praktyce w przypadkach makroprolaktynemii podwyższonemu stężeniu prolaktyny zazwyczaj nie towarzyszą kliniczne objawy hiperprolaktynemii. Jest to przykład potwierdzający zasadę, że wyniki badania laboratoryjnego zawsze należy oceniać w kontekście objawów klinicznych. A co za tym idzie, leczyć objawy, a nie skupiać się na wyniku uzyskanym z laboratorium.

Rycina 1. Algorytm postępowania w hiperprolaktynemii

W artykule nie poruszono problemu hiperprolaktynemii czynnościowej (inaczej reaktywnej) określanej jako okresowe, nadmierne wydzielanie prolaktyny w reakcji na różne bodźce stymulacyjne u osób, u których nie stwierdzono ewidentnej przyczyny organicznej (z prawidłowym obrazem przysadki w badaniu rezonansu magnetycznego [MRI]). Wydaje się, że tak zdefiniowana hiperprolaktynemia czynnościowa jest jedną z najczęstszych przyczyn zaburzeń miesiączkowania, niepłodności, mlekotoku, mastalgii i mastopatii.² Dlatego też uwzględniając to często występujące zjawisko, warto przypomnieć lekarzom praktykom algorytm postępowania w przypadkach hiperprolaktynemii³ (ryc. 1).

Lekarz zwykle otrzymuje wynik świadczący o hiperprolaktynemii, gdy sam zlecił to badanie, opierając się na objawach klinicznych (wymienionych w algorytmie), lub gdy zostało wykonane zupełnie przypadkowo. Należy pamiętać, że wykrycie hiperprolaktynemii jest dopiero początkiem, a nie końcem procesu diagnostycznego. W pierwszej kolejności należy wykluczyć ciążę, wpływ leków, niewyrównaną niedoczynność tarczycy, niewydolność wątroby lub nerek oraz makroprolaktynemię. Makroprolaktynemię głównie należy podejrzewać, jeśli przypadkowo stwierdzono wysokie stężenia prolaktyny, które są nieadekwatne do słabo wyrażonych objawów klinicznych. Laboratoryjnym potwierdzeniem makroprolaktynemii będzie poddanie badanej próbki surowicy działaniu 25% glikolu polietylenowego (PEG) w celu jej precypitacji lub wykonanie oznaczenia za pomocą innej metody analitycznej. Okazuje się, że w przypadkach makroprolaktynemii różnice w pomiarach stężenia prolaktyny różnymi metodami mają dużą rozpiętość i wahają się nawet od 2,3 do 7,8 razy.⁴

Przyjmuje się, że znacznie podwyższone stężenie prolaktyny (>150-200 ng/ml) z dużym prawdopodobieństwem wskazuje na obecność gruczolaka przysadki wydzielającego PRL (prolaktynoma), należy więc wykonać badania obrazowe okolicy okołosiodłowej – najlepiej za pomocą rezonansu magnetycznego. Często jednak w praktyce trudnym problemem diagnostycznym stają się przypadki hiperprolaktynemii rzędu 25-150 ng/ml, bez jednoznacznych zmian w MRI przysadki. Koszt opieki medycznej nierzadko ogranicza wybór optymalnego postępowania. Na lekarzy wywierane są naciski, żeby zmniejszyć liczbę zlecanych badań diagnostycznych. Wydaje się, że kilkakrotne oznaczenie stężenia prolaktyny jest mniej kosztowne niż badania obrazowe. Wykazanie rytmu dobowego prolaktyny ze zwiększonym wydzielaniem tego hormonu podczas snu świadczy o zachowanej fizjologicznej czynności układu: ośrodki ponadpodwzgórzowe (generator rytmów)–podwzgórze–komórki laktotropowe przysadki, co przemawia przeciwko autonomicznej sekrecji PRL cechującej prolaktynoma. W różnicowaniu przyczyn hiperprolaktynemii badaniem prostszym i godnym rekomendacji jest test z metoklopramidem. Wykorzystuje się w nim ośrodkowe antagonistyczne działanie metoklopramidu na receptory dopaminowe D₂, od których zależy stężenie dopaminy hamującej wydzielanie prolaktyny z komórek laktotropowych przysadki. Ośrodkowe zablokowanie receptorów D₂ doustnie podanym metoklopramidem w dawce 10 mg w warunkach fizjologicznych prowadzi do zwiększonego wydzielania prolaktyny.

U osób zdrowych wzrost stężenia prolaktyny z reguły nie przekracza 100 ng/ml albo wynosi <600% stężenia podstawowego (∆%).⁵ Natomiast w przypadku nowotworu, jakim jest gruczolak przysadki autonomicznie wydzielający prolaktynę, takiego zwiększenia po podaniu metoklopramidu z reguły nie obserwujemy, a stężenie tego hormonu utrzymuje się na znacznie podwyższonym poziomie. Podobnie w przypadkach uszkodzenia podwzgórza bądź szypuły przysadki w przebiegu zmian organicznych lub pourazowych (w omawianym algorytmie nazwanych pseudoprolaktynoma) po podaniu metoklopramidu zazwyczaj nie uzyskujemy istotnego przyrostu wydzielania prolaktyny, ale podstawowe jej stężenie jest umiarkowanie zwiększone.⁶ Najczęściej jednak po stymulacji metoklopramidem obserwujemy nadmierny przyrost wydzielania prolaktyny (tj. ponadsześciokrotny w stosunku do poziomu wyjściowego, czasami nieco podwyższonego), co pozwala rozpoznać hiperprolaktynemię czynnościową. Gdy towarzyszą jej kliniczne objawy w postaci: zaburzeń miesiączkowania, mlekotoku, mastalgii, mastopatii lub impotencji i ginekomastii, istnieją wskazania do zastosowania niewielkich dawek agonisty receptorów dopaminowych. Leczenie to (zazwyczaj w większej dawce) winno być postępowaniem pierwszego rzutu we wszystkich przypadkach prolaktynoma. Przed rozpoczęciem leczenia agonistami receptorów dopaminowych w przypadkach współistniejącej niedoczynności przysadki w pierwszej kolejności należy wyrównać wtórną niedoczynność nadnerczy i ewentualnie tarczycy.

Autorzy słusznie zalecają stopniowe zwiększanie dawki bromokryptyny, aby lek był lepiej tolerowany, jednak jego dawki maksymalne według mnie mogą być znacznie wyższe niż wspomniane w tekście 7,5 mg/24h (tj. 3 tabl.). Należy podkreślić, że wspomnianą terapię farmakologiczną należy zalecać w pierwszej kolejności nawet u chorych z dużymi guzami przebiegającymi z ubytkami pola widzenia. U większości pacjentów można w ten sposób uzyskać normalizację stężenia prolaktyny, zapobiec dalszemu rozrostowi gruczolaka, a nawet doprowadzić do zmniejszenia lub zaniku guza i poprawy pola widzenia. Bromokryptyna stosowana w naszych warunkach jest dobrze tolerowana przez większość pacjentów, wymaga jednak kilkakrotnego podawania w ciągu doby. W przypadku nietolerancji standardowo zalecanej taniej bromokryptyny istnieje konieczność zastosowania innego agonisty receptorów dopaminowych o odmiennej budowie chemicznej. Niestety, w Polsce koszt miesięcznego leczenia chinagolidem (Norprolac) lub kabergoliną (Dostinex) jest wysoki. Z mojego doświadczenia wynika, że istnieje konieczność wieloletniego leczenia bromokryptyną. W artykule cytowane są włoskie prace, dowodzące, że po 2-5 latach stosowania kabergoliny po jej odstawieniu może dojść do remisji hiperprolaktynemii u chorych z prolaktynoma nawet w ok. 50% przypadków. Ostatnio publikowane dane dotyczące możliwości farmakologicznego wyleczenia hiperprolaktynemii nie są tak optymistyczne, co zgadza się z moim stanowiskiem.

Leczenie operacyjne prolaktynoma można rozważać tylko w nielicznych przypadkach oporności na agonistów receptorów dopaminowych lub przy wyjątkowo złej ich tolerancji. Zabieg powinien być przeprowadzony z dostępu przez zatokę klinową, tylko w wyspecjalizowanych ośrodkach neurochirurgicznych. Należy jednak pamiętać, że wiąże się on z dużym odsetkiem nawrotów i tym samym stosunkowo małą skutecznością leczenia operacyjnego prolaktynoma nawet w czołowych ośrodkach neurochirurgicznych.

Autorzy wymieniają radioterapię jako postępowanie zarezerwowane dla tych przypadków, w których występuje oporność na leczenie farmakologiczne oraz w których nie obserwuje się poprawy po operacji. Moje wieloletnie doświadczenia wskazują jednak na konieczność ograniczenia w naszych warunkach wskazań do tego rodzaju postępowania z powodu powikłań związanych z martwicą popromienną mózgu.⁷ Stanowisko to uwzględniono w prezentowanym algorytmie, nie wymieniając tej metody leczenia w zaleceniach terapeutycznych prolaktynoma.

Piśmiennictwo

1. Jeske W i wsp. Large mlecular prolactin in patients with hyperprolactinaemia. Endokrynol Pol 2000; 51:237-248.

2. Zgliczyński W i wsp. Hiperprolaktynemia czynnościowa a łagodne schorzenia gruczołów piersiowych. Endokrynol Pol 2000; 51: 201-210.

3. Zgliczyński W, Jeske W. Hiperprolaktynemia. Med po Dypl (Zeszyt Edukacyjny) 2008; 7:15-16.

4. Smith TP et al. Gross Variability in detection of prolactin in sera containing BB-Prolactin (macroprolactin) by commercial immunoassays. J Clin Endocrinol Metab 2003; 87:5410-5415.

5. Jeske W. The effect of metoclopramide, TRH and L-Dopa on prolactin secretion in pituitary adenoma in “functional” galactorrhoea syndrome. Acta Endocrinol 1979; 91:385-396.

6. Zgliczyński W i wsp. Przyczyny hiperprolaktynemii: różnicowanie mikroprolaktynoma z przerostem przysadki. Endokrynol Pol 2000; 51:211-224.

7. Zgliczyński W, Zdunowski P, Królicki L. Uszkodzenie mózgu po radioterapii. Endokrynol Pol 2003; 54:536-544.