Roczna częstość progresji do jawnej klinicznie niedoczynności tarczycy wśród pacjentów z subkliniczną postacią tej choroby i stężeniem TSH <10 mj./l wynosi ok. 2%, natomiast w przypadku występowania TPOAb zwiększa się do 4%. Wspomniane wspólne stanowisko grupy specjalistów zostało zakwestionowane przez kilku ekspertów. W opublikowanym komentarzu wskazali na kliniczne uzasadnienie leczenia subklinicznej niedoczynności tarczycy, opierając się na doświadczeniach endokrynologów, których pacjenci odnieśli poprawę objawową w wyniku zastosowania takiej terapii.9 Wahania dotyczące wdrożenia lewotyroksyny do terapii częściowo wynikają z tego, że ok. 20% pacjentów może być leczonych zbyt intensywnie, co powoduje subkliniczną (lub rzadko jawną klinicznie) nadczynność tarczycy – jatrogenny stan, który dla pacjenta wiąże się z większym ryzykiem zdrowotnym niż subkliniczna niedoczynność tarczycy (patrz niżej). Należy również pamiętać, że przyjmowanie stężenia TSH wynoszącego 10 mj./l jako pojedynczej wartości progowej będącej wskazaniem do leczenia nie jest naukowo uzasadnione. Zakresy referencyjne różnią się między laboratoriami, a zmienność wyników uzyskiwanych daną metodą może utrudniać określenie dokładnej biochemicznej definicji danej grupy.4
Kwestia ta pozostaje więc kontrowersyjna. Coraz więcej danych wskazuje, że ryzyko sercowo-naczyniowe związane z subkliniczną niedoczynnością tarczycy w przypadku stężenia TSH <10 mj./l jest bardzo małe lub w ogóle nie występuje.10,11 U pacjentów z tej grupy subklinicznej postaci choroby stosuję trzymiesięczne leczenie lewotyroksyną w dawkach wystarczających do zmniejszenia stężenia TSH do zakresu referencyjnego. Terapię kontynuuję, jeżeli następuje poprawa w zakresie objawów, jeśli zaś leczenie jest nieskuteczne, można je przerwać. W celu sprawdzenia, czy nastąpiła progresja choroby, niezbędne jest coroczne oznaczanie stężenia TSH.
Tabela 3. Przyczyny zwiększonego stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) u pacjenta przyjmującego lewotyroksynę
Często obserwuje się stan imitujący subkliniczną niedoczynność tarczycy, w którym u pacjentów z rozpoznaną niedoczynnością tarczycy przyjmujących lewotyroksynę stwierdza się zwiększone stężenie TSH, ale prawidłowe (lub nawet zwiększone) stężenie fT4. Najczęstszą przyczyną jest nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych (tab. 3), ale należy wziąć też pod uwagę takie czynniki, jak wystąpienie dławicy piersiowej. Poprawę przestrzegania planu leczenia przez pacjenta można zwykle uzyskać, zapewniając go, że późniejsze przyjęcie pominiętych tabletek jest bezpieczne i rozsądne – lewotyroksynę można podawać nawet raz w tygodniu.
Ciąża
Innego postępowania wymaga leczenie kobiet ciężarnych lub planujących ciążę. W pierwszym trymestrze płód całkowicie zależy od matczynej tyroksyny przechodzącej przez łożysko, a tarczyca płodu uzyskuje pełną sprawność czynnościową dopiero w połowie ciąży. Uzyskano przekonujące dane dowodzące niekorzystnego wpływu małego stężenia tyroksyny u matki na rozwój mózgu płodu, nawet u ciężarnych, u których występuje tylko subkliniczna niedoczynność tarczycy.12 Wszystkie takie kobiety powinny zatem otrzymywać lewotyroksynę, a ponadto bardzo prawdopodobne jest, że w miarę rozwoju ciąży zapotrzebowanie u nich na ten lek będzie się zwiększać – kobiety z jawną niedoczynnością tarczycy stosujące lewotyroksynę zwykle wymagają zwiększenia dawki w pierwszym trymestrze o 25-50%.
Subkliniczna nadczynność tarczycy
Podobnie jak w przypadku subklinicznej niedoczynności tarczycy przed rozważeniem leczenia konieczne jest udokumentowanie utrzymywania się małego stężenia TSH w ciągu kilku miesięcy. Częstość występowania subklinicznej nadczynności tarczycy zależy od stężenia TSH przyjętego jako wartość progowa dla danej populacji: w przypadku stężenia TSH <0,1 mj./l częstość występowania tej choroby wynosi ok. 0,5%, natomiast wzrasta do ok. 3%, jeżeli za wartość progową przyjmie się stężenie TSH <0,4 mj./l. Stan ten występuje częściej na obszarach wcześniejszego lub obecnego niedoboru jodu, ponieważ nasila to powstawanie guzków tarczycy, które później mogą się stać autonomicznie nadczynne. Progresja do jawnej nadczynności tarczycy następuje rocznie u ok. 5% pacjentów z subkliniczną nadczynnością spowodowaną guzkową chorobą tarczycy. Najczęstszą przyczyną subklinicznej nadczynności tarczycy jest nadmiar egzogennych hormonów spowodowany zbyt intensywnym leczeniem lewotyroksyną (właściwie stan ten powinien być nazywany subkliniczną tyreotoksykozą, ponieważ w tych warunkach tarczyca bez wątpienia nie jest nadczynna).
Niepożądane następstwa subklinicznej nadczynności tarczycy omówił ten sam zespół ekspertów, który sformułował zalecenia dotyczące subklinicznej niedoczynności tego gruczołu.7 Uznano, że w przypadku stężenia TSH poniżej dolnej granicy zakresu referencyjnego, ale powyżej 0,1 mj./l uzyskano zadowalające dane potwierdzające ryzyko niepożądanych działań sercowych, ale nie migotania przedsionków, a poza tym nie ma dowodów niekorzystnego wpływu na gęstość mineralną kości (BMD – bone mineral density). Natomiast w przypadku stężenia TSH <0,1 mj./l można uznać, że zwiększone ryzyko migotania przedsionków zostało udowodnione, a ponadto uzyskano rzetelne dane wskazujące na ryzyko zmniejszenia BMD, zwłaszcza u kobiet w okresie pomenopauzalnym, chociaż nie ma dostatecznych dowodów wiążących to ze zwiększonym ryzykiem złamań. W tym przypadku również trzeba pamiętać o wspomnianych wyżej zastrzeżeniach dotyczących dokładnego definiowania progowych wartości stężenia TSH.4 W wielu badaniach, w których oceniano niekorzystne zdrowotne następstwa subklinicznej nadczynności tarczycy, nie rozróżniano znacznie zmniejszonego (<0,1 mj./l) i małego stężenia TSH.
Leczenie
Dotychczas nie przeprowadzono długoterminowych badań klinicznych, w których oceniano by korzyści z leczenia subklinicznej nadczynności tarczycy. Jeżeli przyczyną nadczynności jest nadmiar egzogennych hormonów, zaleca się zmniejszenie dawki lewotyroksyny w celu normalizacji stężenia TSH. Wyjątkiem jest sytuacja, w której supresja TSH jest celowym postępowaniem w leczeniu raka tarczycy lub, obecnie rzadziej, wola. Obserwuje się zresztą coraz większą tendencję do utrzymywania stężenia TSH w dolnej części zakresu referencyjnego u pacjentów z rakiem tarczycy z grupy małego ryzyka progresji choroby i zgonu.13 Jeżeli przyczyna nadczynności jest endogenna, nie ma jednoznacznych wskazań do leczenia osób ze stężeniem TSH >0,1 mj./l, chociaż niektórzy lekarze mogą rozważać zastosowanie promieniotwórczego izotopu jodu (lub leku tyreostatycznego) u kobiet w okresie pomenopauzalnym z sugestywnymi objawami klinicznymi, chorobą serca lub małym BMD.14 U osób ze stężeniem TSH <0,1 mj./l należy rozpatrzyć leczenie promieniotwórczym izotopem jodu lub tyreostatykami. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów w podeszłym wieku, z chorobą serca lub małym BMD.
Komentarz
dr n. med. Małgorzata Gietka-Czernel, Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
dr n. med. Małgorzata Gietka-Czernel
W diagnostyce laboratoryjnej czynności tarczycy posługujemy się badaniem stężenia tyreotropiny (TSH) i wolnej tyroksyny (fT4), zmiany stężenia TSH w surowicy są bowiem najczulszym wskaźnikiem zaburzeń czynności tarczycy, a fT4 jest głównym produktem metabolicznym gruczołu tarczowego. Jednoczesne oznaczenie tyreotropiny i wolnej tyroksyny pozwala ocenić funkcję osi przysadkowo-tarczycowej. Oznaczanie wyłącznie stężenia tyreotropiny w celu oceny czynności tarczycy może być zawodne w rzadkich przypadkach uszkodzenia osi przysadkowo-tarczycowej, co zdarza się u chorych z niedoczynnością tarczycy pochodzenia centralnego, gruczolakiem przysadki wydzielającym tyreotropinę, zespołami oporności na hormony tarczycy, w zespołach pozatarczycowych (nonthyroidal illness, sick euthyroid syndrome) i u osób stosujących niektóre leki, tj. dopaminę, steroidy, amiodaron.1
Dostępne metody oznaczania tyreotropiny charakteryzują się wysoką czułością (≤0,02 mj./l) i brakiem reakcji krzyżowych z hormonami glikoproteinowymi o podobnej budowie: lutropiną (LH), folitropiną (FSH) i ludzką gonadotropiną kosmówkową (hCG). Mimo wprowadzenia do analityki laboratoryjnej coraz lepszych metod oceniających stężenie tyreotropiny w surowicy w niektórych sytuacjach klinicznych są one zawodne. Dzieje się tak np. w przypadku występowania u badanych (ok. 10%) przeciwciał heterofilnych interferujących z metodyką niektórych testów analitycznych, co powoduje fałszywe zawyżenie wyników, nawet do wartości 500 j.m./l. Przeciwciała heterofilne należą do dwóch klas – przeciwciał polireaktywnych, np. czynnik reumatoidalny z klasy IgM, oraz przeciwciał powstałych w wyniku infekcji lub kontaktu z antygenem zwierzęcym. Te ostatnie określane są jako HAMA (Human Anti-Mouse Antibodies) oraz HAAA (Human Anti-Animal Antibodies) i są obecne u ludzi poddanych terapii z wykorzystaniem antygenu zwierzęcego lub kontaktujących się ze zwierzętami.2 Obecność tych przeciwciał należy podejrzewać w każdym przypadku uzyskania wyników nieadekwatnych do stanu klinicznego badanej osoby.
Autor artykułu zaznacza, że obowiązuje nas dotychczasowy zakres normy tyreotropiny wynoszący 0,4-4,5 mj./l. Owocem badań i dyskusji nad górną granicą normy dla tego hormonu, która toczy się na łamach literatury medycznej od kilku lat,3,4,5 jest jednak przekonanie, że wynik stężenia tyreotropiny wynoszący >3,0 mj./l w wielu przypadkach wskazuje na obecność przewlekłego limfocytarnego zapalenia tarczycy (choroba Hashimoto) i ryzyko rozwinięcia się niedoczynności tarczycy. Należy również zwrócić uwagę na trzy grupy pacjentów: dzieci, ciężarne i ciężko chorych, u których interpretacja stężenia tyreotropiny jest inna niż w pozostałej populacji. U noworodków urodzonych o czasie bezpośrednio po porodzie następuje fizjologiczny wyrzut tyreotropiny do 19 mj./l, czego konsekwencją jest wzrost stężenia wolnej tyroksyny i wolnej trijodotyroniny (fT3) w kolejnych trzech dobach życia. Później stężenie TSH, fT4 i fT3 się obniża, ale górna granica normy stężenia tyreotropiny dla 5-letniego dziecka wynosi 6,0 mj./l, a dla 14-latka 5,0 j.m./l.6
U ciężarnych, z powodu tyreotropowego wpływu hCG, dolna granica normy stężenia tyreotropiny się obniża: w I i II trymestrze wynosi 0,03 mj./l, a w III trymestrze 0,13 mj./l. Ocenia się, że obniżone stężenie tego hormonu może dotyczyć ok. 20% zdrowych kobiet będących w I trymestrze ciąży. Zaleca się zatem, aby interpretacji obniżonego stężenia tyreotropiny u ciężarnej dokonywać na podstawie stanu klinicznego i wyników oznaczeń wolnych hormonów tarczycy. Utajona (podkliniczna) nadczynność tarczycy u kobiet ciężarnych nie wymaga leczenia.7
W przypadku ciężarnych z niedoczynnością tarczycy międzynarodowe wytyczne z 2007 r. nakazują, aby substytucyjna dawka l-tyroksyny była tak dobrana, by stężenie tyreotropiny w I trymestrze wynosiło <2,5 mj./l, a w II i w III <3,0 mj./l.7
Rycina 1. Algorytm postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w przypadku niedoczynności tarczycy
Według amerykańskiej National Academy of Clinical Biochemistry także w przypadku pacjentów hospitalizowanych wymagana jest odmienna interpretacja oznaczeń tyreotropiny z powodu wpływu ciężkich chorób ogólnoustrojowych (nonthyroidal illness, sick euthyroid syndrome) i stosowanych leków, zwłaszcza steroidów i dopaminy. U wielu ciężko chorych przebywających w szpitalach stężenie TSH obniża się do wartości 0,02-0,3 mj./l wskutek hamującego wpływu cytokin, dopaminy i steroidów na wydzielanie tego hormonu. W okresie zdrowienia natomiast stężenie tyreotropiny może przejściowo wzrosnąć do 20 mj./l. U chorych hospitalizowanych stężenie tego hormonu w przedziale 0,05-10 mj./l nie musi wskazywać na chorobę gruczołu tarczowego i postuluje się, aby w tej grupie nie włączać pochopnie terapii.6
Według niektórych obserwacji wiek może mieć wpływ na stężenie tyreotropiny. Surks i wsp.8 w badaniu obejmującym 13 344 osoby, u których nie stwierdzono obecności przeciwciał antyperoksydazowych i antytyreoglobulinowych, wykazali, że wraz z wiekiem stężenie tyreotropiny wzrasta i górna granica normy dla pacjentów w wieku 70-79 lat przesuwa się do 5,9 mj./l, a >80 r.ż. do 7,5 mj./l. Warto też wspomnieć, że wyniki niedawno opublikowanej metaanalizy9 wskazują, że u osób po 65 r.ż. utajona niedoczynność tarczycy nie stanowi ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca ani zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, podczas gdy ryzyko takie istnieje w młodszych grupach wiekowych. Prowadzi to do wniosku, że większość starszych ludzi z utajoną niedoczynnością tarczycy, zwłaszcza ze stężeniem tyreotropiny <10 mj./l, nie wymaga leczenia.
Rycina 2. Algorytm postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w przypadku nadczynności tarczycy
Wśród wskazań do leczenia utajonej niedoczynności tarczycy, poza stężeniem tyreotropiny wynoszącym ≥10 mj./l, są następujące przypadki: obecność wola, plany prokreacyjne u kobiet lub ciąża, przebyte leczenie promieniotwórczym izotopem jodu lub operacja tarczycy, przebyta brachyterapia nowotworów okolicy szyi, obecność dodatnich przeciwciał antyperoksydazowych i hiperlipidemia.
Algorytmy postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w przypadkach niedoczynności i nadczynności tarczycy opracowane przez Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne prezentowane są obok (ryc. 1 i 2).10
Piśmiennictwo
1. Gietka-Czernel M, Jastrzębska H. Rozpoznawanie i leczenie chorób tarczycy. Ośrodek Informacji Naukowej „Polfa”, Warszawa 2002.
2. Krishnan S i wsp. Falsely raised TSH levels due to human anti-mouse antibody interfering with thyrotropin assay. Postgrad Med J 2006; 82:e27-29.
3. Bjoro T i wsp. Prevalence of thyroid disease, thyroid dysfunction and thyroid peroxidase antibodies in a large, unselected population. The Health Study of Nord-Trondelag (HUNT). Europ J Endocrinol 2000; 143:639-647.
4. O’Leary PC i wsp. Investigations of thyroid hormones and antibodies based on a community health survey: the Busselton thyroid study. Clin Endocrinol 2006; 64:97-104.
5. Vanderpump MPJ i wsp. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol 1995; 43:55-68.
6. Baloch Z i wsp. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring thyroid disease. Thyroid 2003;13:3-126.
7. Abalovich M. i wsp. Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:S1-S47.
8. Surks M, Hollowell JG. Age-Specific Distribution of Serum Thyrotropin and Anti-Thyroid Antibodies in the U.S. Population: Implications for Prevalence of Subclinical Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:4575-4582.
9. Razvi S i wsp. The Influence of Age on the Relationship between Subclinical Hypothyroidism and Ischemic Heart Disease; A Metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2009; 93:2998-3007.
10. Jastrzębska H. Algorytm postępowania w niedoczynności i w nadczynności tarczycy. W: Standardy Endokrynologii, red. Zgliczyński S, Zgliczyński W. Wyd. II, 2002.