Komentarz

dr hab. med. Janina Stępińska

Autorzy badania podjęli bardzo ważny temat terapii przeciwzakrzepowej w okresie okołooperacyjnym u chorych przewlekle leczonych doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Wyważenie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych wynikających z przerwania terapii lekami tej grupy i ryzyka powikłań krwotocznych spowodowanych leczeniem chirurgicznym jest jednym z trudniejszych zadań. Będziemy się musieli z nim mierzyć coraz częściej, gdyż coraz więcej chorych ma wskazanie do przewlekłego leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.

Komentowana praca porządkuje kwestie dotyczące ryzyka powikłań krwotocznych. Podział operacji zależnie od zagrożenia krwawieniami zbliżony jest do klasyfikacji przyjętej przez American College of Chest Physicians (ACCP) z 2008 r., cytowanej przez autorów. Ryzyko powikłań krwotocznych podzielono na dwie grupy – duże i małe, nie wydzielono grupy umiarkowanego ryzyka. To uproszczenie ułatwia mniej doświadczonym lekarzom wybór terapii okołozabiegowej.

Nowością jest zastosowanie w grupie chorych wysokiego ryzyka powikłań zakrzepowych mniejszych dawek heparyn drobnocząsteczkowych niż standardowe dawki terapeutyczne. Zapewne dzięki temu liczba poważnych powikłań krwotocznych była niewielka (1,2%). Taki schemat stosowania heparyn drobnocząsteczkowych pokrywa się z zaleceniami dotyczącymi dawek tych leków u osób starszych i chorych z niewydolnością nerek. Pomysł jest o tyle dobry, że problem operacji przy przewlekłym leczeniu przeciwzakrzepowym dotyczy najczęściej pacjentów z migotaniem przedsionków, a jest to populacja coraz starsza, mająca liczne choroby współistniejące. Nawet jeśli przed operacją nie rozpoznajemy choroby nerek, w okresie okołooperacyjnym można się spodziewać przejściowego obniżenia klirensu kreatyniny.

Uproszczeniem jest również stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych w pojedynczej dawce dobowej niezależnie od masy ciała u chorych z grupy umiarkowanego i niskiego ryzyka powikłań zakrzepowych. Autorzy założyli dość wczesne zastąpienie doustnych leków przeciwzakrzepowych heparynami drobnocząsteczkowymi. Doustne leki przeciwzakrzepowe przestano podawać na 5 dni przed planowaną operacją. Jest to słuszne przy założeniu, że większość chorych jest leczona warfaryną. Wprawdzie autorzy w protokole wymieniają acenokumarol, ale z charakterystyki klinicznej wynika, że u 94,5% osób stosowano warfarynę. Warto pamiętać, że lek ten jest racemiczną mieszaniną dwóch enancjomerów – S-warfaryny i R-warfaryny. Lewoskrętna S-warfaryna ma 3-5-krotnie silniejsze działanie niż R-warfaryna. Okres półtrwania wynosi natomiast 18-35 godzin dla S-warfaryny i aż 20-70 godzin dla R-warfaryny. Dodatkowo biodostępność przy leczeniu doustnym wynosi ponad 90%, a w dawkach terapeutycznych warfaryna zmniejsza powstawanie czynników krzepnięcia o 30-50% i aktywność biologiczną już wytworzonych czynników o 10-40%. Acenokumarol w porównaniu z warfaryną charakteryzuje się krótszym okresem półtrwania i mniejszą stabilnością. Krótszy okres półtrwania powoduje, że w krótszym czasie można zmniejszyć działanie przeciwzakrzepowe, ale również szybciej można uzyskać zalecany poziom leczenia przeciwzakrzepowego oceniany za pomocą wystandaryzowanego współczynnika czasu protrombinowego (INR). Mniejsza stabilność acenokumarolu powoduje, że wahania INR są większe, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia, niż przy leczeniu warfaryną. W związku z tym acenokumarol może być odstawiany na ok. 3 dni przed operacją, podczas gdy warfaryna na ok. 5 dni. Natomiast po leczeniu chirurgicznym poziom terapeutyczny szybciej udaje się osiągnąć, stosując acenokumarol, a nie warfarynę.

Uwzględniając wiele czynników, które wpływają na skuteczność leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. wiek, dietę, inne przyjmowane leki, a także niebadane powszechnie polimorfizmy genów CYP i VKOR (wrażliwej na warfarynę reduktazy epoksydowej), każdorazowo indywidualnie powinno się podejmować decyzję o liczbie dni bez leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Jeśli INR w dniu planowanej operacji jest zbyt wysoki, korzystniej jest wydłużyć przerwę o 1-2 dni, niż podawać preparaty witaminy K. Nagłe wahania INR są przyczyną zwiększonej liczby powikłań zakrzepowych.

Skomentowania wymaga możliwość wyboru jednej z dwóch heparyn drobnocząsteczkowych – enoksaparyny albo nadroparyny. Interesujące, że 68,1% chorych otrzymywało nadroparynę, chociaż enoksaparyna jest w kardiologii stosowana powszechniej. Wynika to najpewniej z decyzji operatora. Ostatnia dawka heparyny drobnocząsteczkowej podawana była stosunkowo krótko przed operacją – 12 godzin. Najczęściej z ostrożności zaleca się stosowanie ostatniej dawki 24 godziny przed operacją. Ostrożność ACCP jest dalej posunięta: ostatnia dawka podana 24 godziny przed operacją ma być o połowę mniejsza od poprzednich.

Należy również zwrócić uwagę na wskazania do leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi – u ponad połowy badanych było to migotanie przedsionków. Warto przypomnieć, że zalecenia europejskiego i amerykańskich towarzystw naukowych dotyczące migotania przedsionków dopuszczają nawet tygodniową przerwę w stosowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych i niestosowanie w tym czasie ani heparyn drobnocząsteczkowych, ani heparyny niefrakcjonowanej, jeśli leczenie chirurgiczne związane jest z dużym ryzykiem krwawienia. Takie postępowanie dopuszcza się tylko u chorych bez wszczepionej zastawki mechanicznej, bez przebytego udaru mózgu, przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA) ani zatorowości obwodowej. Dodatkowym warunkiem jest jednorazowa przerwa w stosowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych. Jeżeli planuje się kilka zabiegów, niezbędne jest zastąpienie doustnego leku przeciwzakrzepowego przez heparynę drobnocząsteczkową. Rozważając możliwość przerwania podawania doustnych leków przeciwzakrzepowych i niestosowania heparyn drobnocząsteczkowych, dobrze jest jeszcze raz ocenić ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych za pomocą skali CHADS₂. Decyzja o przerwaniu stosowania doustnego leku przeciwzakrzepowego może dotyczyć osób z grupy umiarkowanego ryzyka, czyli chorych z jednym umiarkowanym czynnikiem ryzyka.

W badaniu najmniejszą grupę stanowili chorzy z wszczepionymi zastawkami: 190 osób (15,1%) z mechaniczną zastawką serca i 70 (5,5%) z zastawką biologiczną. Małą liczebność tej grupy autorzy wymieniają w ograniczeniach pracy. Zwraca uwagę, że 3 z 5 powikłań zakrzepowo-zatorowych wystąpiły właśnie u chorych z wszczepionymi zastawkami mechanicznymi. Dotychczas publikowane prace dotyczą niewiele liczniejszych grup chorych. W 2006 r. Meurin i wsp. przeprowadzili badanie obejmujące 250 chorych we wczesnym okresie po wszczepieniu zastawki, u których doustne leki przeciwzakrzepowe nie były podane albo były nieskuteczne. W grupie tej 190 osób (76%) miało wszczepioną zastawkę aortalną, 34 (13,6%) mitralną, a 26 (10,4%) obie zastawki. Chorzy ci otrzymywali enoksaparynę w dawce 2x1 mg/kg mc./24h przez 8,3±6 dni, a obserwacja trwała 3 miesiące. Nie stwierdzono powikłań zakrzepowo-zatorowych, duże krwawienia wystąpiły u dwóch chorych (0,8%; była to tamponada i krwiak śródmięśniowy), TIA u jednego, a małe krwawienia u trzech.

Jeśli chodzi o skuteczność i bezpieczeństwo kilkudniowego leczenia heparynami drobnocząsteczkowymi u chorych z wszczepioną zastawką mechaniczną, bardzo interesująca jest praca Montalescota i wsp. Porównywano w niej skuteczność leczenia heparyną niefrakcjonowaną na podstawie oceny czasu częściowej tromboplastyny (PTT) ze skutecznością heparyny drobnocząsteczkowej ocenianą za pomocą aktywności czynnika anty-Xa w drugiej i ostatniej dobie leczenia. Okazało się, że w drugiej dobie leczenia u zaledwie <10% otrzymujących heparynę niefrakcjonowaną stwierdzono PTT na zalecanym poziomie, podczas gdy wśród leczonych enoksaparyną u prawie 90% wykazano aktywność anty-Xa na zalecanym poziomie 0,5-1 j.m./ml. W ostatniej dobie terapii zalecane wartości świadczące o właściwie prowadzonym leczeniu miało tylko 25% chorych stosujących heparyną niefrakcjonowaną i 81% otrzymujących heparynę drobnocząsteczkową. W zaleceniach amerykańskich u chorych z wszczepionymi zastawkami mechanicznymi w okresie okołooperacyjnym rekomenduje się stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej, natomiast zalecenia europejskie ciągle wskazują na heparynę niefrakcjonowaną.

Proponowany w pracy schemat stosowania mniejszych dawek heparyn drobnocząsteczkowych skutkuje małą liczbą powikłań krwotocznych i zatorowo-zakrzepowych. Już w sierpniu 2009 r., w czasie najbliższego kongresu European Society of Cardiology w Barcelonie, ogłoszone zostaną najnowsze zalecenia tego towarzystwa dotyczące postępowania okołooperacyjnego u chorych z chorobami układu krążenia. Ciekawe, czy będą się różnić od prezentowanych w komentowanej pracy.

Piśmiennictwo

1. Fuster V, Ryden LE, Camm DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation- executive summary. A report of theACC/AHA Task Force on practice guidelines and the ESC Committee for Practice Guidelines (Developed in collaboration with the Europen Heart Rhytm Association and the Heart Rhythm Society). Eur Heart J 2006;27:1979-2030.

2. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke : results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285:2864-70.

3. Meurin P, Tabet JY, Weber H, et al. Low-molecular-weight heparin as a bridging anticoagulant early after mechanical heart valve replacement. Circulation 2006;113:564-569.

4. Montalescot G, Polle V, Collet J et al. Low molecular weight heparin after mechanical valve replacement. Circulation 2000;101:1083-1086.

5. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J et al. Guidelines on the management of Valvular heart disease. The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Europ Heart J 2007;28:230-268.

6. The Task Force of the ESC: Guidelines for perioperative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery. Eur Heart J 2009 (w druku).