Doroczny kongres Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego tym razem zorganizowano w przepięknej, choć upalnej i wilgotnej Barcelonie, a wzięło w nim udział ponad 30 tysięcy uczestników! W ostatnich latach można zaobserwować konkurencję między kongresami kardiologicznymi organizowanymi w USA i w Europie nie tylko pod względem liczby uczestników, ale także prezentowanych treści. Czy ten kongres odciśnie swoje piętno na naszej praktyce klinicznej? Myślę, że tak, a to z uwagi na przedstawienie i jednoczesną publikację wyników kilku istotnych badań prospektywnych, które bez wątpienia wpłyną na kształt przyszłych zaleceń. Pozwolę sobie omówić i krótko skomentować kilka z nich, które według mnie są szczególnie istotne.

The Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY)

Wyniki badania RE-LY zaliczam do najważniejszych wydarzeń tegorocznego kongresu. Od kilkudziesięciu lat w ramach prewencji udarów mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków stosujemy leki z grupy doustnych antykoagulantów. Najwięcej doświadczeń uzyskanych z badań prospektywnych i obserwacyjnych dotyczy warfaryny. Niestety, wielkim mankamentem długotrwałej terapii tym lekiem jest pojawianie się powikłań krwotocznych, które czasami mogą być wyjątkowo poważne, zwłaszcza gdy dochodzi do nich w obrębie mózgu. Doustne antykoagulanty mają wąski wskaźnik terapeutyczny (INR 2-3), a dodatkowo indywidualnie zmienną skuteczność, na którą wpływają w znaczny sposób czynniki zewnętrzne, co powoduje, że dostosowanie ich dawkowania jest trudnym zadaniem. U chorych leczonych lekami tej grupy często stwierdza się subterapeutyczne lub nadmierne wartości INR, co sprawia, że terapia ta jest albo mało wartościowa, albo niezwykle niebezpieczna dla pacjenta. Problem wielokrotnie się nasila w wyniku braku wystarczającej współpracy z pacjentem, przyjmowania przez niego innych leków, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych, czy niektórych pokarmów, które upośledzają skuteczność terapii warfaryną. Wiele lat trwały badania nad różnymi lekami, które podobnie jak warfaryna chroniłyby pacjentów z migotaniem przedsionków przed powikłaniami udarowymi, ale byłyby pozbawione ww. wad.

W badaniu RE-LY zastosowano eteksylat dabigatranu; dabigatran jest bezpośrednim inhibitorem trombiny, a eteksylat dabigatranu – związkiem, który wchłania się po podaniu doustnym. Lek w 80% jest wydalany przez nerki, a okres jego półtrwania wynosi 12-17 godzin. Wyniki wcześniej publikowanych badań wykazywały jego skuteczność u pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Badaniem RE-LY objęto 18 113 pacjentów z migotaniem przedsionków udokumentowanym elektrokardiograficznie w okresie ostatnich 6 miesięcy przed próbą kliniczną i przynajmniej z jednym z czynników ryzyka: przebyty udar mózgu lub przejściowe niedokrwienie mózgu, frakcja wyrzutowa (EF) <40%, II lub wyższa klasa w skali New York Heart Association (NYHA) w okresie 6 miesięcy przez włączeniem do badania, wiek ≥75 lat lub 65-74 lata ze współistniejącą cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym albo chorobą wieńcową. Pacjentów podzielono na trzy grupy: w pierwszej stosowano eteksylat dabigatranu w dawce 110 mg 2 x dziennie, w drugiej – eteksylat dabigatranu w dawce 150 mg 2 x dziennie, a w trzeciej warfarynę pod kontrolą INR (INR 2-3). Średni czas obserwacji wynosił 2 lata. Pierwszorzędowy parametr oceny końcowej (udar mózgu lub zatorowość obwodowa) wystąpił w 1,69%/rok w grupie warfaryny, 1,53%/rok w grupie przyjmującej eteksylat dabigatranu w dawce 110 mg (względna redukcja ryzyka 9%) i 1,11% w grupie leczonej eteksylatem dabigatranu w dawce 150 mg (względna redukcja ryzyka 34%). Częstość ciężkich powikłań krwotocznych była znamiennie mniejsza w grupie przyjmującej eteksylat dabigatranu w dawce 110 mg w porównaniu z przyjmującymi warfarynę (2,71%/rok v. 3,36%/rok, p=0,003), nie stwierdzono natomiast różnic w przypadku eteksylatu dabigatranu stosowanego w dawce 150 mg (3,11%/rok v. 3,36%/rok, p=0,31). Z kolei udary krwotoczne istotnie rzadziej występowały w obu grupach przyjmujących eteksylat dabigatranu (110 mg i 150 mg) w porównaniu z pacjentami leczonymi warfaryną, odpowiednio 0,12%/rok v. 0,10%/rok v. 0,38%/rok. Umieralność w porównywanych grupach nie różniła się istotnie statystycznie. Po zestawieniu wyników stosowania obu dawek eteksylatu dabigatranu okazało się, że leczeniu dawką 150 mg w porównaniu ze 110 mg towarzyszy znamienna redukcja ryzyka udaru lub zatorowości systemowej, głównie w wyniku zmniejszenia częstości udarów niedokrwiennych. Z kolei częstość udarów krwotocznych była niezależna od dawki eteksylatu dabigatranu. Stosowanie większej dawki tego leku wpływało natomiast na istotnie większą częstość poważnych powikłań krwotocznych i krwawień do przewodu pokarmowego. Bez względu na dawkę eteksylatu dabigatranu u leczonych nim pacjentów istotnie częściej w porównaniu ze stosującymi warfarynę stwierdzano objawy dyspepsji (11,8% v. 11,3% v. 5,8%).

Wystawa towarzysząca kongresowi European Society of Cardiology

Zatem w porównaniu z warfaryną zastosowaniu eteksylatu dabigatranu w dawce 110 mg u pacjentów z migotaniem przedsionków towarzyszy podobna częstość udarów mózgu i zatorowości systemowej, ale znamiennie rzadziej (74% redukcja!) występują ciężkie powikłania krwotoczne. Z kolei podawanie eteksylatu dabigatranu w dawce 150 mg w porównaniu z warfaryną wiąże się z niższą częstością udarów i zatorów obwodowych (34% redukcja!), a częstość ciężkich powikłań krwotocznych jest podobna.

Czy należy się spodziewać, że w prewencji udarów mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków doustne antykoagulanty zostaną wyparte przez eteksylat dabigatranu? Uzyskane wyniki jednoznacznie wskazujące na znamienną redukcję udarów niedokrwiennych i krwotocznych w wyniku stosowania eteksylatu dabigatranu w porównaniu z warfaryną upoważniają do rozważenia takiej możliwości. Z utęsknieniem czekałem na moment, kiedy na rynku pojawi się lek pozbawiony tych wszystkich uciążliwości związanych ze stosowaniem doustnych antykoagulantów. Każdy lekarz, ale także każdy pacjent, który musiał te leki przyjmować (najczęściej do końca życia), wie, ile problemów napotyka się w trakcie tej terapii. Oczywiście przed ostateczną pełną akceptacją eteksylatu dabigatranu potrzebne są dłuższe obserwacje i doświadczenia prowadzone z tym nowym lekiem w różnych sytuacjach klinicznych. Rodzą się też różne pytania, na które trzeba znaleźć odpowiedź, np. czy należy zamieniać warfarynę na eteksylat dabigatranu u pacjentów leczonych skutecznie warfaryną, czy tylko wtedy, gdy są problemy z utrzymaniem wskaźnika terapeutycznego; jak postępować w przypadku kwalifikacji pacjentów do planowej kardiowersji farmakologicznej, elektrycznej czy zabiegu izolacji żył płucnych; jak przeciwdziałać przedawkowaniu eteksylatu dabigatranu; czy można go stosować bezpiecznie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Wierzę jednak, że eteksylat dabigatranu w krótkim czasie stanie się złotym standardem w prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z migotaniem przedsionków.

The Study of Platelet Inhibition and Patients Outcomes (PLATO)

Według obecnie obowiązujących standardów pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym, zarówno z uniesieniem odcinka ST, jak i bez niego, leczeni inwazyjnie oraz zachowawczo, powinni otrzymywać dwa leki antyagregacyjne – kwas acetylosalicylowy i klopidogrel – przez co najmniej 12 miesięcy. W związku z tym, że klopidogrel jest prolekiem, który ulega bardzo zindywidualizowanej biotransformacji w komórce wątrobowej, co przekłada się na siłę działania antyagregacyjnego i związane z tym zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowych oraz krwotocznych, trwają próby z nowymi lekami antyagregacyjnymi. Tikagrelor jest nowym doustnym, odwracalnym inhibitorem receptorów P2Y12 dla ADP o szybszym czasie działania i silniejszym działaniu antyagregacyjnym w porównaniu z klopidogrelem.

Prof. Roberto Ferrari, prezydent ESC, podczas ceremonii otwarcia kongresu European Society of Cardiology

W badaniu PLATO wzięło udział 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, zarówno z uniesieniem odcinka ST, jak i bez niego. Podzielono ich na dwie grupy, w pierwszej stosowano tikagrelor w dawce nasycającej 180 mg, a następnie 90 mg dwa razy dziennie, w drugiej zaś klopidogrel (300-600 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg/24h). Po 12 miesiącach leczenia wystąpienie zdarzeń składających się na pierwszorzędowy parametr oceny końcowej (zgon z przyczyn naczyniowych, zawał serca lub udar) stwierdzono u 9,8% pacjentów leczonych tikagrelorem i u 11,7% leczonych klopidogrelem (26% redukcja), nie zaobserwowano nasilenia ciężkich krwawień (odpowiednio 11,6% tikagrelor v. 11,2% klopidogrel) poza większą częstością krwawień niezależnych od zabiegu przęsłowania aortalno-wieńcowego (4,5% v. 3,8%, p=0,03). Korzyści z zastosowania tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem wynikały ze znamiennej redukcji zawałów serca (5,8% v. 6,9%, p=0,005), zgonów z przyczyn naczyniowych (4% v. 5,1%, p=0,001), przy podobnej częstości występowania udarów mózgu (1,5% v. 1,3%), ale większej częstości udarów krwotocznych (0,2% v. 0,1%). Przedwczesne odstawienie tikagreloru było nieznacznie częstsze w porównaniu z klopidogrelem (23,4% v. 21,5%). Stosowanie tikagreloru dwukrotnie zwiększało stężenie kwasu moczowego w surowicy zarówno po miesiącu, jak i po 12 miesiącach. Lek ten odpowiadał też za znamienne podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy ocenianego w tych samych okresach czasu oraz za częstsze występowanie duszności (14,2% v. 9,2%, p <0,001), która w 0,9% przypadków była przyczyną zaprzestania leczenia. W pierwszym tygodniu badania w grupie terapii tikagrelorem częściej rejestrowano bradykardie. Korzyści z zastosowania tego leku ujawniły się w pierwszych 30 dniach obserwacji i były rejestrowane do końca badania. Wyniki badania PLATO upoważniają do wyciągnięcia wniosku, że w porównaniu z klopidogrelem zastosowanie tikagreloru u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, zarówno z uniesieniem odcinka ST, jak i bez niego, znamiennie statystycznie redukuje zgony z przyczyn naczyniowych, zawały serca lub udary mózgowe bez ewidentnego nasilania krwawienia.

Nasuwa się pytanie: czy dotychczasowa silna pozycja klopidogrelu w leczeniu pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym jest zagrożona? Znaczenie tego leku jest imponujące nie tylko z klinicznego, ale także ekonomicznego punktu widzenia. Klopidogrel jest drugim najlepiej sprzedającym się lekiem na świecie (8 mld dol. rocznie). Z uwagi na wzrastającą liczbę preparatów generycznych klopidogrelu należy się spodziewać jeszcze szerszego jego stosowania. W związku z tym liczba pacjentów, u których klopidogrel jest nieskuteczny lub nie w pełni skuteczny, będzie wzrastać. Właśnie ta populacja będzie jedną z pierwszych, dla której przeznaczony będzie tikagrelor. Ze względu na szybkie i odwracalne działanie powinien być on podawany zamiast klopidogrelu w przypadku konieczności wykonania operacji kardiochirurgicznej czy niekardiochirurgicznej (zastąpić klopidogrel tikagrelorem na tydzień przed zabiegiem). Opierając się jednak na wynikach dotychczasowych doświadczeń, warto pamiętać, że tikagrelor nie powinien być stosowany u chorych z wywiadem udaru mózgowego czy przejściowego niedokrwienia mózgu, z wysokim ryzykiem krwawienia, z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, hiperurykemią, niewydolnością nerek, bradyarytmią w przypadku niezabezpieczenia pacjenta stymulatorem i z wywiadem omdleń.

Wydaje się, że w większości komentarzy tikagrelorowi wróży się świetlaną przyszłość. Należy on do nielicznej elity leków kardiologicznych, w przypadku których udowodniono wpływ na ograniczenie umieralności w ostatnich trzech dekadach. W związku z tym należy się spodziewać, że znacząca pozycja tikagreloru znajdzie odzwierciedlenie w uaktualnionych standardach europejskich i amerykańskich. Niemniej jednak z uwagi na różne działania niepożądane występujące w trakcie stosowania tego leku wskazane jest ścisłe ich monitorowanie nie tylko w kolejnych badaniach prospektywnych, ale także w codziennej praktyce lekarskiej.

Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis (AAA)

Kwas acetylosalicylowy należy do leków, których skuteczność w prewencji wtórnej u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi została bezsprzecznie udowodniona. Aktualne dane na temat skuteczności kwasu acetylosalicylowego w prewencji pierwotnej są rozbieżne. W związku z tym niezmiernie ważnym wydarzeniem było ogłoszenie wyników badania AAA. Objęło ono 3350 pacjentów z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego i naczyniowo-mózgowego w wieku 50-75 lat, z asymptomatyczną miażdżycą ocenianą wartością wskaźnika ramię–kostka (<0,95), którzy przyjmowali powlekany kwas acetylosalicylowy w dawce 100 mg/24h lub placebo. W okresie średnio 8,2 roku nie wykazano korzyści z przyjmowania kwasu acetylosalicylowego w porównaniu z placebo w redukcji zdarzeń składających się na pierwszorzędowy parametr oceny końcowej (zakończony i niezakończony zgonem incydent wieńcowy, udar mózgu lub rewaskularyzacja), odpowiednio 10,8% v. 10,5%. W grupie przyjmującej kwas acetylosalicylowy zarejestrowano ponadto większą częstość ciężkich krwawień (2% v. 1,2%). Około 40% leczonych kwasem acetylosalicylowym w trakcie badania zrezygnowało z jego przyjmowania, co bez wątpienia mogło mieć wpływ na ostateczne wyniki. Co interesujące, w grupie placebo zaobserwowano większą częstość występowania chorób nowotworowych. Wyniki badania AAA należy traktować z ostrożnością także z uwagi na niezbyt liczną grupę badanych.

Jak zatem powinniśmy postępować dziś? Zgodnie z obowiązującymi standardami Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego uważam, że przed wdrożeniem do terapii kwasu acetylosalicylowego należy jednoznacznie wskazać i zdefiniować pacjentów z największym ryzykiem, którzy mogą odnieść korzyść z takiego leczenia w ramach prewencji pierwotnej. Grupę taką stanowią pacjenci bez objawów, z dużym ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej rozwijającej się na podłożu miażdżycy, wynikającym z obecności:

a. licznych czynników ryzyka wskazujących, że 10-letnie ryzyko wystąpienia zgonu z powodu choroby wieńcowej wynosi ≥5%

b. jednego bardzo silnego czynnika ryzyka, takiego jak: stężenie cholesterolu całkowitego ≥320 mg/dl, cholesterolu LDL ≥240 mg/dl, ciśnienie tętnicze ≥180/110 mmHg

c. cukrzycy typu 2 lub cukrzycy typu 1 z mikroalbuminurią.