Wielotorbielowatość nerek dawniej i dziś
Albert CM Ong
Rys historyczny
Wielotorbielowatość nerek (PKD – polycystic kidney disease) jako pierwszy rozpoznał w 1757 r. włoski anatom Domenico Galeazzi, a w 1829 r. francuski patomorfolog Jean Cruveilhier opisał transformację torbielowatą, Pierre Rayer zaś w 1841 r. – zwyrodnienie torbielowate. Określenie „wielotorbielowatość nerek” wprowadził w 1888 r. inny francuski lekarz, Felix Lejars, który po raz pierwszy wyodrębnił tę jednostkę chorobową. Istotne było spostrzeżenie, że choroba może być dziedziczona w sposób dominujący lub recesywny. Z bardzo istotnego badania Daalgarda z 1957 r. wynika, że częstość występowania wielotorbielowatości nerek można szacować na 1:1000. W 1984 r. zauważono, że przeważającą postać choroby, autosomalną dominującą wielotorbielowatość nerek (ADPKD – autosomal dominant polycystic kidney disease), mogą wywoływać mutacje kilku genów. Nazwano je PKD1 (zidentyfikowany w 1994 r.) i PKD2 (w 1996 r.). Bardzo rzadka, obserwowana zwykle u dzieci autosomalnie recesywna postać wielotorbielowatości nerek (ARPKD – autosomal recessive PKD) jest skutkiem mutacji pojedynczego genu – PKHD1, zidentyfikowanego w 2002 r. Znane są wszystkie trzy geny powodujące tę chorobę u ludzi. Tu skupimy się przede wszystkim na jej postaci autosomalnej dominującej i przeanalizujemy, na ile dzięki zidentyfikowaniu genów PKD1 i PKD2 poprawiło się jej rozpoznawanie, rokowanie i leczenie.
Autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek
Ważna przyczyna niewydolności nerek
Autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek (OMIM 173910) jest jedną z najczęstszych ludzkich chorób jednogenowych. Występuje u od 1 na 400 do 1 na 1000 żywo urodzonych dzieci. W Wielkiej Brytanii odpowiada za 10% przypadków schyłkowej niewydolności nerek i jest czwartą jej przyczyną (ryc. 1).1 Na świecie na tę postać choruje 5-10 milionów osób, jest to więc najczęstsza z jednogenowych chorób prowadzących do schyłkowej niewydolności nerek. Charakteryzuje się występowaniem ogniskowych torbieli w obu nerkach, rozwijających się i powiększających w ciągu wielu lat i prowadzących do rozwoju schyłkowej niewydolności nerek między 40 a 50 r.ż. (ryc. 2).
Choroba nie tylko nerek
Chociaż najczęściej obserwuje się torbielowatość nerek, dobrze udokumentowane jest też występowanie torbieli w innych narządach, zwłaszcza w wątrobie (niekiedy wywołują one klinicznie istotną wielotorbielowatość wątroby) i trzustce. U chorych częstsze są też inne nieprawidłowości, w tym tętniaki tętnic śródczaszkowych (ICA – intracranial aneurysm), wypadanie płatka zastawki dwudzielnej serca oraz uchyłkowatość jelita grubego.
Pełna wersja artykułu omawia następujące zagadnienia:
Przyczyna w dwóch genach
Najczęstszą przyczyną (ok. 86% przypadków) są mutacje w obrębie PKD1 (w regionie chromosomu 16p13.3), a za większość pozostałych odpowiadają mutacje w PKD2 (4q22). Nerkowe [...]
Wpływ loci genu
Mutacje PDK2 wywołują znacznie łagodniejszą formę choroby, która ujawnia się w późniejszym wieku, rzadziej przebiega z nadciśnieniem tętniczym, później też rozwija się schyłkowa [...]
Heterogenność alleliczna
Zarówno PKD1 jak i PKD2 cechuje znaczna heterogenność alleliczna – w PKD1 opisano około 200 rozmaitych mutacji, w PKD2 ponad 50. W przeciwieństwie do PKD2, [...]
Wpływ płci
Wśród chorych z mutacjami PKD1 nie ma wyraźnej różnicy płci, rokowanie u kobiet z mutacjami PKD2 jest natomiast znacznie lepsze (średni wiek schyłkowej niewydolności [...]
Zespoły genowe
W bardzo niewielu rodzinach choroba ujawnia się bardzo wcześnie, tzn. w okresie płodowym lub niemowlęcym (ryc. 2). Postać tę należy odróżnić od choroby, która [...]
Sąsiadujące delecje PKD1 i TSC2
W przebiegu stwardnienia guzowatego mogą powstać torbiele nerek (u 50% chorych z mutacjami TSC2 i 12,5% z mutacjami TSC1), ale u 5% chorych z mutacjami TSC2 głównym [...]
Dwutorowe dziedziczenie mutacji PKD1 i PKD2
Opisywano rodziny, w których dochodziło do dwutorowego dziedziczenia mutacji zarodkowych w PKD1 i PKD2.5 Chociaż przebieg choroby był cięższy niż wówczas, gdy powodowała ją [...]
Rodzinnie występujące tętniaki śródczaszkowe
Tętniaki tętnic śródczaszkowych występują u chorych na autosomalną dominującą wielotorbielowatość nerek z częstością 8% w porównaniu z 2% w populacji ogólnej. Jest grupa wśród rodzin [...]
Wielotorbielowatość wątroby
Wielotorbielowatość wątroby (PCLD – polycystic liver disease) może mieć istotne znaczenie u niektórych chorych ze skądinąd typową postacią autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek. [...]
Współistnienie chorób tkanki łącznej
Opisano kilka rodzin z mutacjami PKD1, w których współistniały choroby tkanki łącznej (OCTD – overlap connective tissue disorder), tzn. wygląd jak w chorobie Marfana (i [...]
Mechanizmy mutacji – jeden czy dwa?
Ocenia się, że za powstawanie torbieli odpowiada niespełna 1% komórek cewek nerkowych, zawierających zarodkową mutację PKD1 lub PKD2. Ich ogniskowe powstawanie [...]
Zaburzenia wielogenowe
W dużych rodzinach dotkniętych wielotorbielowatością nerek, a ostatnio w rodzinach z mutacjami PKD1 i PKD2, opisywano wiele odmian fenotypowych. Na możliwość przewidywania zmian genetycznych w tych [...]
Opracowywanie modeli ortologicznych
Wyodrębnienie PKD1 i PKD2 ułatwiło opracowanie zwierzęcych modeli choroby (u kręgowców wyższego i niższego rzędu), umożliwiających badanie jej powstawania i progresji, zwłaszcza w najwcześniejszym okresie. [...]
Policystyny, wapń i rzęski
Badania na prostszych organizmach, takich jak dwuwiciowe algi zielone (Chlamydomonas), muszki owocowe (Drosophila) i nicienie (Caenorhabditis elegans), zwróciły uwagę na potencjalną rolę [...]
Czy warto wykonywać badania genetyczne?
Wyodrębnienie PKD1 i PKD2 umożliwiło opracowanie technik przesiewowych badań mutacji u poszczególnych osób i ich krewnych, zwłaszcza jeśli rozpoznanie budzi wątpliwości. Mimo trudności technicznych, [...]
Czy można przewidzieć, u którego z chorych rozwinie się schyłkowa niewydolność nerek?
Consortium of Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease (CRISP) przedstawiło ostatnio wyniki oceny metodą tomografii rezonansu magnetycznego 232 chorych z klirensem kreatyniny [...]
Stopnie zaawansowania torbieli – szanse na interwencję
Patofizjologię powstawania torbieli można uznać za proces dwuetapowy, na który składa się jej zapoczątkowanie (narodziny torbieli) i ekspansja (wzrost torbieli) – ryc. [...]
