Obecnie nie zaleca się leczenia wodobrzusza w stopniu 1 – nie ma danych na temat wpływu takiej terapii na przebieg choroby^11,12. W postępowaniu w wodobrzuszu 2 stopnia (ryc. 1) pierwszy krok stanowi dieta z ograniczoną zawartością sodu (według wytycznych European Association for the Study of the Liver [EASL] z 2018 r. 80-120 mmol/24 h) i spożyciem płynów <1,5 l/24 h.   U 10% chorych interwencja ta wystarcza do całkowitej redukcji płynu puchlinowego, należy jednak pamiętać o ograniczeniach w restrykcji sodu związanych z pogłębieniem hiponatremii i wpływem na rozwój niewydolności nerek, a także niedożywieniem wskutek zmniejszenia całkowitej podaży kalorycznej. Większość pacjentów wymaga zastosowania diuretyków, w pierwszej kolejności z grupy antagonistów aldosteronu (spironolakton), w przypadku niedostatecznego efektu także diuretyków pętlowych (furosemid, torasemid w razie nieskuteczności furosemidu). Za bezpieczną (niepowodującą istotnego spadku objętości krwi krążącej i hipoperfuzji nerek) uznaje się redukcję masy ciała do 0,5 kg/24 h lub 1 kg/24 h u chorych z obrzękami obwodowymi. Po uzyskaniu celu terapeutycznego należy dążyć do ustalenia jak najniższych dawek podtrzymujących diuretyków. Częstość występowania działań niepożądanych leków moczopędnych szacuje się na 20-40% w grupie pacjentów z marskością wątroby. W związku z powyższym w trakcie leczenia konieczne są regularne monitorowanie stężeń elektrolitów oraz ocena funkcji nerek. Ciężka hiponatremia, hipo- lub hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek czy encefalopatia wymagają przynajmniej czasowego zaprzestania leczenia diuretykami. Zwraca się uwagę również na prawdopodobnie korzystną rolę albumin podawanych przewlekle w marskości wątroby z niepowikłanym wodobrzuszem, aczkolwiek na razie nie ma jednoznacznych rekomendacji^11,12.

Za fundament leczenia wodobrzusza 3 stopnia oraz opornego uważa się wysokoobjętościowe paracentezy. Jednorazowo powinno się ewakuować możliwie maksymalną ilość płynu puchlinowego. Usunięcie >5 l wiąże się z wysokim ryzykiem dysfunkcji krążenia po paracentezie (PPCD – post-paracentesis circulatory dysfunction), dlatego też zaleca się dożylne podawanie albuminy w dawce 6-8 g na każdy litr płynu w celu utrzymania efektywnej objętości krwi. Wodobrzusze nawracające pomimo prawidłowego leczenia diuretycznego koreluje ze złym rokowaniem i jest wskazaniem do kwalifikacji do przeszczepienia wątroby. W momencie rozpoznania wodobrzusza opornego należy odstawić leki moczopędne, jeśli wydalanie sodu wynosi <30 mmol/24 h. Chirurgia oferuje możliwość zastosowania przezszyjnego wewnątrzwątrobowego zespolenia wrotno-układowego (TIPS – transjugular intrahepatic portosystemic shunt) w wybranej grupie pacjentów^11,12.

Samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej

Infekcje bakteryjne często wikłają przebieg marskości wątroby z wodobrzuszem. Szacuje się, że u 10% hospitalizowanych pacjentów z wodobrzuszem na tle marskości wątroby dochodzi do rozwoju samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej (SBP – spontaneous bacterial peritonitis), natomiast 1,5-3,5% chorych leczonych ambulatoryjnie jest zagrożonych wystąpieniem tego zakażenia. Warto zaznaczyć, że w przebiegu SBP może się pojawić całe spektrum dolegliwości: od objawów zapalenia otrzewnej, gorączki, zaburzeń funkcji wątroby, nerek, encefalopatii, krwawienia z przewodu pokarmowego aż po wstrząs, ale zapalenie to bywa również bezobjawowe. Z tego względu u każdego chorego z marskością wątroby powikłaną wodobrzuszem przyjętego do szpitala należy niezwłocznie wykonać paracentezę diagnostyczną w celu wykluczenia SBP – kryterium rozpoznania jest liczba neutrofilów w płynie puchlinowym >250/mm³. Płyn puchlinowy należy zbadać również pod kątem obecności drobnoustrojów. Dodatni wynik posiewu bez cech SBP w cytologii obliguje lekarza do powtórzenia badania lub rozpoczęcia antybiotykoterapii w przypadku objawów zakażenia. Z uwagi na wysoką śmiertelność SBP (20% we wcześnie rozpoznanej i leczonej infekcji) rekomenduje się profilaktykę tego zakażenia u pacjentów z grupy dużego ryzyka, do których zalicza się chorych z niewydolnością wątroby w stopniu C w klasyfikacji Childa-Pugha, z wodobrzuszem, z niskim stężeniem białka, a także tych z przebytym epizodem SBP. W celu zapobiegania SBP stosuje się norfloksacynę w dawce 400 mg/24 h, dopuszczalne jest również włączenie cyprofloksacyny w dawce 500 mg/24 h. Prowadzone są obiecujące badania oceniające skuteczność ryfaksyminy w tym wskazaniu, na razie jednak nie ujęto tego leku w aktualnych zaleceniach^6,11,13. Antybiotykami z wyboru w leczeniu SBP są cefalosporyny III generacji. W przypadku zakażeń nozokomialnych sugeruje się zastosowanie piperacyliny z tazobaktamem, na obszarach o częstym występowaniu bakterii z rodziny Entero­bacteriaceae ESBL(+) należy stosować karbapenemy¹¹. Wedle konsensusu Baveno VII leczenie SBP powinno obejmować również krótkookresowe podawanie roztworu albuminy.

Żylaki przełyku i żołądka

W konsekwencji przewlekłego wzrostu ciśnienia w układzie żyły wrotnej dochodzi do uwalniania cytokin promujących angiogenezę, takich jak czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF – vascular endothelium growth factor) czy łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF – placental growth factor), co z kolei prowadzi do wytworzenia naczyń krążenia obocznego i wtórnych kompensacyjnych mechanizmów wazodylatacji. Nadmierny przepływ w kolateralach powoduje poszerzenie splotów żylnych dystalnego odcinka przełyku, a także żył żołądka^14,15.

Rycina 2. Algorytm badań przesiewowych i nadzoru endoskopowego żylaków przełyku

Krwawienie żylakowe, potencjalnie masywne, ze śmiertelnością sięgającą 15-25% w okresie 6 tygodni, stanowi bezpośrednie zagrożenie życia pacjenta, stąd szalenie ważnym zagadnieniem w marskości wątroby z rozwiniętym nadciśnieniem wrotnym niezmiennie pozostaje prewencja. Na rycinie 2 przedstawiono zasady badań przesiewowych w kierunku żylaków przełyku na podstawie konsensusu Baveno VII i wytycznych European Society of Gastrointestinal Endoscopy^6,16. 

Ostre krwawienie z żylaków przełyku lub żołądka

Rycina 3. Algorytm postępowania w krwawieniu z żylaków przełyku

Algorytm postępowania w ostrym krwawieniu żylakowym prezentuje rycina 3.  Na wstępie kluczowa jest ocena kliniczna stanu pacjenta i wczesna resuscytacja płynowa. Przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych jest wskazane do osiągnięcia docelowych wartości stężenia hemoglobiny rzędu 7-8 g/dl z uwzględnieniem chorób współistniejących, stabilności hemodynamicznej czy utrzymywania się aktywnego krwawienia. Priorytet w leczeniu stanowi redukcja nadciśnienia wrotnego leżącego u podłoża krwawienia, nie zaś korygowanie zaburzeń krzepnięcia, nieadekwatnie odzwierciedlanych w powszechnie oznaczanych wskaźnikach, takich jak PT/INR (czas protrombinowy [prothrombin time]/międzynarodowy znormalizowany współczynnik czasu protrombinowego [international normalized ratio]) czy czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT – activated partial thromboplastin time). W związku z powyższym w świetle najnowszych wytycznych niewskazane jest przetaczanie świeżo mrożonego osocza, które może prowadzić do przeciążenia objętościowego bez istotnego efektu w zakresie koagulopatii. Podobnie nie zaleca się podawania rekombinowanego czynnika VIIa czy preparatów kwasu traneksamowego. Zgodnie z wytycznymi należy jak najszybciej zastosować leki wazoaktywne (somatostatyna, terlipresyna, oktreotyd), kontynuując terapię przez 2-5 dni. W ramach profilaktyki powikłań infekcyjnych w zaawansowanej marskości wątroby rekomenduje się natychmiastowe włączenie antybiotyku o szerokim zakresie działania, z wyboru ceftriaksonu w dawce 1 g/24 h. Dyskusyjna pozostaje antybiotykoterapia w grupie pacjentów z marskością w stopniu A w klasyfikacji Childa-Pugha – z uwagi na brak jednoznacznych dowodów przemawiających za odstąpieniem od profilaktyki podtrzymuje się zalecenie stosowania doustnych preparatów fluorochinolonów^6,14. Gastroskopię powinno się wykonać w ciągu 12 godzin od wystąpienia objawów krwawienia lub możliwie jak najszybciej u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie; metodą z wyboru w zaopatrzeniu żylaków przełyku jest ich opaskowanie, w przypadku izolowanych żylaków dna żołądka terapia z wykorzystaniem klejów tkankowych. Jeśli nie ma przeciwwskazań, przed badaniem endoskopowym powinno się rozważyć dożylne podanie erytromycyny w dawce 250 mg w celu przyspieszenia pasażu i opróżnienia żołądka z krwi oraz skrzepów; lek ten jednak nie jest obecnie dostępny w Polsce. Rekomendacje obejmują także zastosowanie laktulozy w postaci doustnej i/lub doodbytniczej w profilaktyce i leczeniu encefalopatii wątrobowej. Aktualnie zwraca się uwagę na konieczność możliwie najszybszego powrotu do żywienia doustnego z uwagi na niekorzystny wpływ niedożywienia u chorych z marskością wątroby na przebieg rekonwalescencji i rokowanie. Podnosi się również kwestię zakończenia leczenia inhibitorami pompy protonowej (PPI – proton pomp inhibitor) po endoskopowym zaopatrzeniu krwawienia w przypadku braku bezwzględnych wskazań, rekomendacje dotyczące tego postępowania pozostają jednak słabe, poparte nielicznymi dowodami. Wskazane może być wykonanie badania obrazowego (preferowane tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny z dożylnym podaniem środka kontrastowego) w celu wykluczenia zakrzepicy żyły wrotnej, HCC oraz oceny naczyń kolateralnych, umożliwiającej ewentualnie dobór metod leczenia. W przypadku endoskopowego opanowania krwawienia z żylaków przełyku i/lub żołądka należy rozważyć leczenie operacyjne w ciągu 72 godzin od wystąpienia krwawienia (TIPS) w wybranych grupach pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby^6,12,14.

W 10-15% przypadków krwawienie żylakowe nawraca w krótkim czasie lub wyjściowo nie udaje się go opanować metodami endoskopowymi w połączeniu z farmakoterapią. Wówczas TIPS powinno być brane pod uwagę w ramach terapii ratunkowej. W oczekiwaniu na leczenie operacyjne w krwawieniach nawrotowych poza tamponadą balonową można zastosować wszczepienie metalowego stentu samorozprężalnego (SEMS – self-expandable metal stent), które charakteryzuje się podobną skutecznością i mniejszym odsetkiem działań niepożądanych^6,12.

Encefalopatia

Encefalopatia wątrobowa, jako kolejne częste powikłanie marskości będące konsekwencją wpływu neurotoksyn (w tym głównie amoniaku) gromadzonych w ustroju wskutek niewydolności wątroby lub przecieku wrotno-systemowego na ośrodkowy układ nerwowy, manifestuje się objawami neuropsychiatrycznymi o różnym nasileniu: od dyskretnych zaburzeń poznawczych aż po ciężkie ilościowe zaburzenia przytomności i śpiączkę. Jej wystąpienie znacznie pogarsza rokowanie – śmiertelność szacuje się na mniej więcej 50% w okresie 12 miesięcy. Stanowi najczęstszy powód powtarzających się hospitalizacji w tej grupie pacjentów, przez co również znaczące obciążenie finansowe dla systemu ochrony zdrowia. Istnieje kilka podziałów encefalopatii na podstawie różnych kryteriów. Do najbardziej przydatnych w praktyce klinicznej należy klasyfikacja West Haven, stopniująca zaawansowanie zaburzeń neuropsychiatrycznych. Ze względu na obraz kliniczny encefalopatię dzielimy też na utajoną (w niektórych rekomendacjach wciąż zwaną minimalną), stwierdzaną na podstawie badań psychometrycznych, a także jawną – postać epizodyczną, wtórną do wystąpienia odwracalnego czynnika (jak nadmierne odwodnienie, infekcja), postać nawrotową oraz postać utrwaloną, z utrzymującymi się zaburzeniami¹⁷.

Rycina 4. Algorytm leczenia jawnej encefalopatii wątrobowej

Podsumowanie zaleceń w leczeniu i profilaktyce nawrotów encefalopatii jawnej przybliżono na rycinie 4.   Podstawowe znaczenie w leczeniu encefalopatii epizodycznej ma usunięcie przyczyny pogorszenia wydolności wątroby. Mając na uwadze patofizjologię zjawiska, należy dążyć do redukcji stężenia amoniaku poprzez zmniejszenie jego produkcji przez mikrobiotę jelit i maksymalizację potencjału jego metabolizowania. W tym celu w pierwszej kolejności należy włączyć przyspieszające pasaż, zmniejszające pH treści jelitowej i ograniczające absorpcję amoniaku disacharydy (laktuloza, laktitol) do uzyskania 2-3 luźnych wypróżnień. Dodanie ryfa­ksyminy jako nieznacznie wchłaniającego się antybiotyku działającego na beztlenowe bakterie Gram(–), korzystnie wpływającego na funkcjonalność flory jelitowej, ze skromnym odsetkiem działań niepożądanych, może znaleźć zastosowanie w leczeniu postaci epizodycznej. Na razie jednak nie ma wystarczających dowodów, by uwzględnić ten lek w standardzie postępowania. Aminokwasy o rozgałęzionych łańcuchach bocznych (BCAA – branched-chain aminoacids) wydają się pełnić pomocniczą funkcję w wydalaniu amoniaku, jednak bez wpływu na śmiertelność – konieczne są dalsze badania, by ocenić ich rolę. Podobnie kwestią sporną jest użycie L-asparaginianu L-ornityny (LOLA), który ze względu na rozbieżne dane z analiz skuteczności nie uzyskał ostatecznych rekomendacji towarzystwa EASL. Potencjalną korzyść chory może odnieść także z leczenia albuminami lub pozaustrojowymi dializami albuminowymi, niemniej z dotychczas pozyskanych danych wynika, że metody te nie wpływają na przeżycie. W sytuacji nawracających epizodów jawnej encefalopatii trudnej do leczenia, zwłaszcza gdy nie korelują one z ciężką niewydolnością wątroby, należy wykluczyć obecność samoistnie powstałych przetok wrotno-systemowych. Dostępne wyniki badań klinicznych wskazują na dobre efekty embolizacji takich przetok w ograniczeniu objawów encefalopatii, zwłaszcza u chorych z <11 pkt w skali Model of End-Stage Liver Disease (MELD). W większości przypadków jednak terapia ta powinna być traktowana jako leczenie pomostowe przed przeszczepieniem wątroby. Transplantację należy rozważyć u każdego pacjenta z nawrotową lub utrwaloną encefalopatią^17,18.

Profilaktyka wtórna encefalopatii obejmuje zastosowanie laktulozy, ewentualnie dołączenie ryfaksyminy (2 × 550 mg/ 3 × 400 mg) po dwóch epizodach encefalopatii jawnej w ciągu 6 miesięcy. Warte śledzenia są badania dotyczące skuteczności probiotyków oraz długookresowego podawania albumin w kontekście zapobiegania nawrotom encefalopatii^17,18.

Podsumowanie

Chorzy z marskością wątroby jako końcowym etapem przewlekłych chorób tego narządu stanowią niebagatelną grupę pacjentów. Zaawansowanie procesu włóknienia wątroby można ocenić za pomocą nieinwazyjnej metody elastografii. Pozwala ona na ewentualną kwalifikację do włączenia leczenia nadciśnienia wrotnego odraczającego dekompensację marskości i wpływającego na poprawę rokowania. Powikłania marskości są mnogie i obarczone wysoką śmiertelnością, stąd też ważną rolę odgrywa ich profilaktyka pierwotna i wtórna. Liczne badania nad coraz nowszymi terapiami stosowanymi w powikłaniach niosą nadzieję na wydłużenie życia dużego grona chorych.