lek. Małgorzata Jarosz

dr n. med. Anna Pietrzak

Marskość wątroby z pełną gamą swoich powikłań od wielu lat pozostaje trudnym problemem klinicznym. Stanowi ona końcowe stadium przewlekłych chorób wątroby, którego istotą jest nieodwracalny proces uogólnionego włóknienia miąższu z zaburzeniem jego cytoarchitektoniki i tworzeniem guzków regeneracyjnych oraz wtórnych zmian w układzie naczyniowym. Warto pamiętać, że marskość wątroby nie jest tożsama z samym pojęciem włóknienia, nadciśnienia wrotnego czy używanym w zaleceniach terminem „skompensowana zaawansowana przewlekła choroba wątroby” (cACLD – compensated advanced chronic liver disease). Na rok 2016 szacowano, że marskość wątroby była 15 najczęstszą chorobą, ponadto wśród przyczyn zgonów na świecie plasowała się na 11 miejscu¹. Według informacji z Global Burden of Disease Study liczba zgonów z powodu marskości na świecie w 2017 r. wynosiła ponad 1,32 mln (ok. 2,4% wszystkich śmierci), co wskazuje na tendencję wzrostową w porównaniu z danymi z 1990 r. W ciągu niespełna 30 lat liczba osób z rozpoznaną zdekompensowaną marskością wątroby podwoiła się w skali globalnej – z 5,2 mln do 10,6 mln. W Europie Centralnej i Wschodniej jako jedynym na świecie regionie uwagę zwracał wyższy odsetek zgonów osób w wieku średnim niż >70 r.ż.; dominującą przyczyną śmiertelnych przypadków była alkoholowa choroba wątroby². Powyższe zestawienie danych wskazuje, z jakimi trudnościami musi się mierzyć lekarz niemal każdej specjalności w codziennej praktyce, marskość wątroby w naszej szerokości geograficznej jest bowiem chorobą powszechną i nadal zbierającą żniwo w populacji osób przed osiągnięciem wieku podeszłego.

Przebieg choroby

W przewlekłych chorobach wątroby dochodzi do równoczesnych procesów destrukcji i regeneracji jej miąższu. Czynniki wzrostu i cytokiny uwalniane wskutek uszkodzenia hepatocytów czy też bezpośrednio toksyny, takie jak etanol czy żelazo, stymulują fibrogenezę. Włóknienie prowadzi do zaburzeń przepływu krwi w drobnych naczyniach, co skutkuje upośledzeniem odpływu krwi z płacików i zanikiem hepatocytów. W miejscach o zachowanym prawidłowym przepływie krwi miąższ ogniskowo ulega regeneracji, tworząc guzki. W dalszym przebiegu choroby w związku z włóknieniem sinusoid i przestrzeni okołozatokowych, zwężeniem naczyń zatokowych, uciskiem na małe żyły wątrobowe ze strony guzków i innymi czynnikami dochodzi do wzrostu ciśnienia w układzie wrotnym, który jest odpowiedzialny za rozwój powikłań. Należy podkreślić, że rozpoznanie marskości wątroby na podstawie badania histopatologicznego warunkuje obecność guzków regeneracyjnych oraz przegród łącznotkankowych – musimy odróżnić dokonaną marskość od zaawansowanego włóknienia wątroby, mogącego się lokalizować w ograniczonych obszarach anatomicznych miąższu, czy guzkowego rozrostu regeneracyjnego, w którym nie stwierdza się włóknienia³.

Diagnostyka marskości wątroby

Tabela 1. Zasady szacowania prawdopodobieństwa skompensowanej zaawansowanej przewlekłej choroby wątroby oraz nadciśnienia wrotnego na podstawie pomiaru sztywności wątroby w elastografii

Złotym standardem w ewaluacji uszkodzenia miąższu wątroby pozostaje biopsja narządu. Wykonanie jej u pacjentów obciążonych, niejednokrotnie z zaburzeniami krzepnięcia, niesie jednak niebagatelne ryzyko powikłań. Biorąc pod uwagę, jak małą reprezentację najczęściej niejednorodnie przebudowanego miąższu stanowi pojedynczy bioptat, metoda ta jest obarczona ponadto pewnym marginesem błędu. Powyższe zagadnienia zmusiły naukowców do poszukiwania alternatywnych narzędzi diagnostycznych. Podstawową techniką powszechnie używaną do nieinwazyjnej oceny stopnia zwłóknienia miąższu wątroby jest elastografia dynamiczna impulsowa (TE – transient elastography), obecnie najlepiej zwalidowany rodzaj badania elastograficznego. Opiera się ona na pomiarze prędkości rozchodzenia się fal o niskiej częstotliwości, która zależy od sztywności napotkanej tkanki, bez­pośrednio związanej z zakresem zwłóknienia narządu^4,5. Uzyskiwany w ten sposób pomiar sztywności wątroby (LSM – liver stiffness measurement) mierzony w kPa pozwala na oszacowanie zaawansowania zmian w miąższu. Pomocniczą rolę w ocenie włóknienia, ustaleniu rokowania i ewentualnej kwalifikacji do leczenia, m.in. w wirusowym zapaleniu wątroby, odgrywa 5-stopniowa skala METAVIR. Aktualnie zwraca się uwagę na rosnącą wagę parametru pomiaru sztywności śledziony (SSM – spleen stiffness measurement), który może zyskać zastosowanie w szacowaniu prawdopodobieństwa nadciśnienia wrotnego w wirusowych zapaleniach wątroby i selekcjonowaniu grupy pacjentów z marskością o małym ryzyku wytworzenia dużych żylaków przełyku, których można wykluczyć z endoskopowego badania przesiewowego. W tabeli 1 przedstawiono zasady rozpoznawania skompensowanej zaawansowanej przewlekłej choroby wątroby (niepotwierdzonej histopatologicznie, ale z dużym prawdopodobieństwem odpowiadającej marskości) oraz nadciśnienia wrotnego według konsensusu Baveno VII⁶.

Wyrównana marskość wątroby

Początkowym stadium marskości wiążącym się z niższą śmiertelnością jest marskość skompensowana, definiowana przez niewystępowanie powikłań w dotychczasowym przebiegu choroby. Grupa pacjentów z marskością w okresie wyrównania obejmuje również osoby, u których doszło do rozwinięcia nadciśnienia wrotnego, a więc obarczone większym ryzykiem dekompensacji i zgonu. Kluczową rolę odgrywa spowolnienie progresji choroby, którego podstawowym elementem wydaje się usunięcie lub redukcja czynnika etiologicznego uszkodzenia wątroby, a zatem, biorąc pod uwagę najczęstsze jego przyczyny, zaprzestanie spożywania alkoholu, zmniejszenie masy ciała, wyrównanie metaboliczne i leczenie celowane wirusowego zapalenia wątroby. Kolejnym fundamentem profilaktyki dekompensacji marskości jest redukcja ciśnienia wrotnego. Zastosowanie nieselektywnych antagonistów receptorów β u chorych z wysokim prawdopodobieństwem nadciśnienia wrotnego w istotnym zakresie zapobiega rozwojowi jego powikłań. W opublikowanym w czasopiśmie „Lancet” w 2019 r. badaniu PREDESCI przeprowadzonym w grupie 201 pacjentów z wyrównaną marskością wątroby oceniano wpływ propranololu oraz karwedylolu na dalszy przebieg choroby w trwającej blisko 3 lata obserwacji. Wykazano obniżenie ciśnienia wrotnego o średnio 11%, co skutkowało dwukrotnie rzadszą niż w grupie kontrolnej dekompensacją, w największym stopniu wpływając na występowanie wodobrzusza⁷. Rekomendowanym lekiem z tej grupy jest karwedylol, który w związku z dodatkową aktywnością wobec receptora α1 i wtórnym działaniem wazodylatacyjnym wykazuje większą skuteczność w obniżaniu ciśnienia wrotnego, a ponadto jest lepiej tolerowany przez pacjentów⁶.

W farmakoprewencji powikłań marskości wątroby bierze się pod uwagę także statyny. Mechanizm działania opiera się w ich przypadku m.in. na stymulacji wydzielania tlenku azotu i zmniejszaniu oporu w sinusoidach wątrobowych⁸. Wydaje się, że statyny mogą mieć korzystny wpływ na hamowanie progresji włóknienia w wątrobie oraz profilaktykę raka wątrobowokomórkowego (HCC – hepatocellular carcinoma). Dowody na ich skuteczność w terapii marskości nie są jednak na razie dostatecznie silne – leki te pozostają obiecującym obiektem badań^9,10. Sugeruje się nieodstępowanie od stosowania statyn z innych wskazań u pacjentów z marskością, należy jednak ściśle monitorować ewentualne działania niepożądane i redukować dawkę u chorych z niewydolnością wątroby w stopniu B i C w klasyfikacji Childa-Pugha. Podobnie twórcy konsensusu Baveno VII zachęcają do kontynuacji wcześniej rozpoczętego leczenia kwasem acetylosalicylowym z uwagi na potencjalne obniżenie ryzyka powikłań marskości, rozwoju HCC i poprawę rokowania.

Marskość zdekompensowana

Duży zakres powikłań marskości wątroby obejmuje między innymi: wodobrzusze, zakażenia, hiponatremię, encefalopatię wątrobową, krwawienie z żylaków przełyku i żołądka, zespół wątrobowo-nerkowy, wątrobowo-płucny i zakrzepicę żyły wrotnej. W tym krótkim opracowaniu zostaną podsumowane wytyczne postępowania w najczęściej występujących w codziennej praktyce sytuacjach klinicznych.

Wodobrzusze

Pierwsze i najczęściej występujące powikłanie, bo aż u 5-10% pacjentów z wyrównaną marskością wątroby rocznie, stanowi wodobrzusze. Patofizjologia tego zjawiska jest złożona, związana m.in. z nadciśnieniem w układzie wrotnym, hipoalbuminemią i retencją sodu w konsekwencji aktywacji układu renina–angiotensyna–aldosteron. W zależności od objętości płynu puchlinowego wodobrzusze możemy podzielić na trzy stopnie, gdzie 1 stopień oznacza wodobrzusze widoczne jedynie w badaniu USG (<500 ml), w 3 stopniu zaś jest duże, znacznie powiększające obwód brzucha. Wodobrzusze występujące przynajmniej trzykrotnie w ciągu 12 miesięcy pomimo adekwatnego leczenia zachowawczego nazywamy wodobrzuszem opornym.

Pierwszorazowy epizod wodobrzusza 2 i 3 stopnia wymaga potwierdzenia jego etiologii. W tym celu po wstępnym zebraniu danych klinicznych, wywiadów rodzinnych, badaniu przedmiotowym należy wykonać panel podstawowych badań laboratoryjnych, ukierunkowanych na najbardziej prawdopodobne przyczyny. Zasadniczą rolę odgrywa diagnostyczne nakłucie jamy otrzewnowej. W pobranym płynie puchlinowym ocenia się m.in. całkowite stężenie białka, gradient stężeń albuminy w surowicy i płynie puchlinowym (SAAG – serum-ascites albumin gradient), stężenia glukozy, triglicerydów, bilirubiny, aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH – lactate dehydrogenase), amylazy, ponadto jego cytologię.

Rycina 1. Leczenie wodobrzusza 2 i 3 stopnia. Po prawej stronie przedstawiono najczęstsze działania niepożądane stosowanych leków i postępowanie w przypadku ich wystąpienia