prof. dr hab. n. med. Jarosław Daniluk

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) jest przewlekłą chorobą zapalną błony śluzowej odbytnicy i okrężnicy, przebiegającą z okresami zaostrzeń i remisji objawów. Etiologia choroby, choć nie została dokładnie poznana, jest najprawdopodobniej wieloczynnikowa i uwzględnia czynniki środowiskowe (w tym mikrobiotę jelitową), nieprawidłową odpowiedź immunologiczną oraz predyspozycję genetyczną¹. Zapadalność na WZJG wynosi 10 przypadków/ 100 000 osób rocznie w Europie i 2,2-14,3 przypadku/100 000 osób rocznie w Ameryce Północnej^2,3. Na WZJG choruje około 2,5 mln osób w Europie i 1 mln w Stanach Zjednoczonych⁴. Według aktualnych danych epidemiologicznych w Polsce na WZJG choruje ponad 73 000 osób, zapadalność i chorobowość wynoszą odpowiednio 12,3/100 000 osób i 187,8 na 100 000 osób⁵. W zależności od zasięgu procesu zapalnego wyróżniamy postać choroby ograniczoną do odbytnicy (ok. 55% chorych), postać lewostronną (do zagięcia śledzionowego, ok. 30% chorych) oraz postać rozległą z zajęciem całego jelita grubego (ok. 15% chorych). Głównym i najczęstszym objawem jest biegunka z obecnością świeżej krwi w stolcu. Często pacjenci skarżą się na bóle brzucha, naglące parcie na stolec, mogą wystąpić gorączka, spadek masy ciała bądź objawy pozajelitowe. Ze względu na przewlekły i postępujący charakter choroba istotnie obniża jakość życia pacjentów. Opieka nad pacjentem z WZJG jest niejednokrotnie wyzwaniem dla klinicysty i powinna mieć charakter interdyscyplinarny, uwzględniający współpracę między lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej (POZ), gastroenterologiem, dietetykiem, niekiedy psychologiem oraz chirurgiem.

Terapia WZJG

Nie jest znany czynnik etiologiczny odpowiedzialny za rozwój choroby, dlatego terapia przyczynowa jest niemożliwa. Celem leczenia WZJG jest uzyskanie, a następnie podtrzymanie remisji klinicznej (ustąpienie objawów) oraz endoskopowej (wygojenie zmian makroskopowych). Coraz częściej postuluje się, aby nadrzędnym celem terapii było uzyskanie remisji histologicznej, czyli wygojenie zmian zapalnych w obrazie mikroskopowym. Rodzaj zastosowanego leczenia jest uzależniony od rozległości i aktywności choroby, jak również od dotychczasowego jej przebiegu. Należy podkreślić, że u większości pacjentów z WZJG choroba ma przebieg łagodny lub umiarkowany. U tych chorych podstawę stanowi leczenie konwencjonalne, do którego zaliczamy stosowanie następujących leków:

• preparatów kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA)
• glikokortykosteroidów (GKS)
• leków immunosupresyjnych.

W przypadku nieskuteczności terapii konwencjonalnej oraz u pacjentów z ciężkim rzutem WZJG obecnie dysponujemy nowoczesnymi lekami ukierunkowanymi molekularnie (biologicznymi i małocząsteczkowymi).

Preparaty kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA)

Mechanizm działania 5-ASA we WZJG nie został jednoznacznie określony. Kluczowe znaczenie ma prawdopodobnie bezpośrednie oddziaływanie leku na komórki nabłonka jelitowego prowadzące do hamowania syntezy mediatorów stanu zapalnego, takich jak prostaglandyny, leukotrieny, interleukina 1 (IL1). Podnosi się również kwestię antyoksydacyjnego działania 5-ASA⁶. Kolejnym proponowanym mechanizmem jest hamowanie produkcji interleukiny 2 w obwodowych komórkach jednojądrzastych, indukcja apoptozy limfocytów T oraz regulowanie ekspresji czynnika jądrowego (NF-kB – nuclear factor κB). Działając jako ligand, kwas 5-aminosalicylowy przywraca prawidłową funkcję receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów γ (PPARγ – peroxisome proliferator activated receptor γ), polegającą na modulowaniu odpowiedzi zapalnej monocytów i makrofagów wskutek hamowania produkcji tlenku azotu oraz cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworu α (TNFα – tumor necrosis factor α), IL1 i IL6³.

Pierwszym lekiem o udowodnionej skuteczności w WZJG zawierającym 5-ASA była sulfasalazyna będąca przykładem proleku składającego się z nośnika (sulfapirydyny) i leku właściwego (5-ASA) połączonych wiązaniem dwuazowym, które ulega rozpadowi w okrężnicy pod wpływem azoreduktaz bakteryjnych. Uwolniony 5-ASA wywołuje miejscowe działanie przeciwzapalne, natomiast sulfapirydyna jest wchłaniana do krążenia ogólnoustrojowego i odpowiada za występujące nawet u 30% pacjentów, zależne od dawki, działania niepożądane, takie jak nudności, ból głowy, wymioty i ból brzucha⁷. Wysoki odsetek zdarzeń niepożądanych sulfasalazyny znacznie ograniczył jej stosowanie w WZJG i wymusił opracowanie nowych technologii dostarczenia 5-ASA do jelita grubego. Ponieważ działanie farmakologiczne 5-ASA opiera się na bezpośrednim kontakcie z błoną śluzową okrężnicy i zależy od miejscowego stężenia leku, kluczowe było opracowanie takiego preparatu, który po podaniu doustnym oraz pokonaniu górnego i środkowego odcinka przewodu pokarmowego osiągnie odpowiednio wysokie stężenie w zmienionych chorobowo odcinkach jelita grubego. Dostępność biologiczna i stężenia mesalazyny w osoczu krwi nie mają znaczenia dla skuteczności terapeutycznej leku, pozwalają jednak na ocenę bezpieczeństwa jego stosowania. Aktualnie dostępne formuły leku pozwalają na opóźnione (w dystalnym odcinku jelita krętego i okrężnicy wstępującej) lub przedłużone (od dwunastnicy poprzez jelito cienkie do całej okrężnicy) uwalnianie 5-ASA w preparatach mesalazyny. W preparatach o opóźnionym uwalnianiu mesalazyna otoczona jest powłoką akrylową (kopolimery kwasu metakrylowego – Eudragit L i S), której rozpuszczalność zależy od pH w świetle jelita (w rejestrze produktów leczniczych: Salaza, Asamax, Salofalk). Wyko­rzystuje się fakt różnic pH w obrębie przewodu pokarmowego, które wynosi 1,5-2,5 w żołądku, ok. 6 w dwunastnicy, 7,4 w dystalnym odcinku jelita krętego i ok. 6,7 w odbytnicy⁸. W przypadku otoczki akrylowej Eudragit S (Asamax) uwalnianie leku następuje przy pH ≥7, a przy otoczce Eudragit L (Salofalk, Salaza) od pH 6. Zatem uwalnianie substancji czynnej powinno następować w końcowym odcinku jelita krętego i początkowym jelicie grubym. Wchłanianie mesalazyny uwolnionej z preparatów w otoczce Eudragit L jest największe w odcinkach proksymalnych, a najmniejsze w odcinkach dystalnych jelita grubego. Poziom pH w jelitach jest uzależniony od wielu czynników, do których zaliczamy: rodzaj spożywanego pokarmu, mikrobiotę jelitową, miejscową produkcję wo­dorowęglanów i mleczanów, szybkość pasażu jelitowego. Powyższe czynniki mogą wpływać na uwalnianie różnych postaci mesalazyny w poszczególnych odcinkach przewodu pokarmowego. Obniżone pH w okrężnicy (wskutek zapalenia lub przyjmowanych leków) może utrudnić uwalnianie 5-ASA z zależnej od pH otoczki i zmniejszyć skuteczność leczenia.

Tabela 1. Doustne preparaty mesalazyny zarejestrowane w Polsce w terapii nieswoistych chorób zapalnych jelit

Innym rodzajem preparatów charakteryzującym się niezależnym od pH i przedłużonym czasem uwalniania są preparaty mesalazyny w formie granulatu powleczone otoczką z etylocelulozy (Pentasa). Atutem preparatów niezależnych od pH jest to, że ich uwalnianie nie jest zakłócane przez zmiany pH w jelitach, co zapewnia stałe i ciągłe uwalnianie na całej długości jelit⁹. Mesalazyna o przedłużonym uwalnianiu ulega równomiernemu uwalnianiu od dwunastnicy do odbytnicy, proces ten jest niezależny od pH w świetle jelita, a stężenie mesalazyny w błonie śluzowej w nieznacznym stopniu zmienia się pod wpływem stanu zapalnego i czasu pasażu jelitowego. Doustne preparaty mesalazyny dostępne w Polsce przedstawiono w tabeli 1.

Miejsce mesalazyny w terapii WZJG w świetle najnowszych wytycznych

Mesalazyna jest najczęściej pierwszym i podstawowym lekiem w terapii WZJG, niezależnie od zasięgu choroby, zarówno w leczeniu indukcyjnym, jak i podtrzymującym. Ponad 90% pacjentów otrzymuje 5-ASA w pierwszym roku od rozpoznania choroby, a 60% do 90% z nich kontynuuje terapię do 15 lat¹⁰. Wysoka skuteczność mesalazyny w leczeniu WZJG, poparta wynikami licznych badań klinicznych, znalazła swoje odzwierciedlenie w najnowszych wytycznych zarówno Pol­skiego Towarzystwa Gastroenterologii (PTGE), jak i European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO)^2,11.

Mesalazyna jest lekiem pierwszego wyboru w indukcji remisji u osób z WZJG o aktywności choroby łagodnej do umiarkowanej. W metaanalizie randomizowanych badań klinicznych wykazano, że w okresie 4-12-tygodniowej obserwacji mesalazyna miała istotną statystycznie przewagę nad placebo w uzyskaniu remisji klinicznej (współczynnik ryzyka [RR – risk ratio] 1,56), odpowiedzi klinicznej (RR 1,58) oraz odpowiedzi endoskopowej (RR 1,73)¹¹. W przypadku zmian ograniczonych do odbytnicy zaleca się postać miejscową mesalazyny – czopki 1 g/24 h, a w przypadku zasięgu choroby do esicy wlewki doodbytnicze w dawce ≥1 g/24 h. Przy zmianach sięgających lewej połowy i całej okrężnicy terapią z wyboru jest leczenie skojarzone preparatem doustnym w dawce ≥3 g/24 h (dawka pojedyncza lub podzielona) w skojarzeniu z preparatem miejscowym².

W badaniu opartym na modelu decyzyjnym analizie poddano 10 000 pacjentów z nowo zdiagnozowanym łagodnym lub umiarkowanym WZJG, u których zastosowano standardową terapię mesalazyną (2-2,9 g/24 h doustnie) lub strategię polegającą na optymalizacji dawki (≥3 g/24 h doustnie + 1 g/24 h miejscowo). Wykazano, że optymalizacja strategii leczenia 5-ASA zwiększyła częstość remisji o 39% oraz zredukowała częstość nawrotów o 21%¹². W metaanalizie sieciowej oceniającej skuteczność różnych form i dawek 5-ASA w uzyskaniu remisji (40 randomizowanych, kontrolowanych badań [RCT – randomised controlled trials]) i podtrzymaniu remisji (23 RCT) wykazano, że u chorych z dominującym rozległym/lewostronnym zapaleniem okrężnicy najskuteczniejsze jest zastosowanie terapii skojarzonej (doustnie + miejscowo), podczas gdy pacjenci z WZJG ograniczonym do odbytnicy odniosą największą korzyść z terapii miejscowej 5-ASA. Jednocześnie zwrócono uwagę, że w większości badań ujętych w metaanalizie stosowano duże doustne dawki 5-ASA (≥3,3 g/24 h), które były skuteczniejsze niż mała dawka 5-ASA w indukcji remisji¹³. Biorąc pod uwagę przedstawione dane, optymalna dawka mesalazyny u pacjentów z zaostrzeniem WZJG powinna wynosić 4 g/24 h.

U pacjentów z WZJG o aktywności umiarkowanej do ciężkiej w indukcji remisji lekiem pierwszego wyboru jest mesalazyna podawana w dużych dawkach (doustnie i ewentualnie miejscowo) w połączeniu z GKS ogólnoustrojowymi (w standardowej dawce przez 2-4 tygodnie ze stopniową ich redukcją)². Terapię mesalazyną należy również kontynuować u chorych z ciężkim ostrym rzutem WZJG, u których uzyskano efekt kliniczny po zastosowaniu infliksymabu lub cyklosporyny. Mesa­la­zyna charakteryzuje się wysokim profilem bezpieczeństwa. Niemniej ze względu na ryzyko nefrotoksyczności w trakcie terapii należy kontrolować funkcję nerek (stężenie kreatyniny w surowicy, badanie ogólne moczu). W przeciwieństwie do sulfasalazyny (odwracalne zmniejszenie liczby i ruchliwości plemników u mężczyzn) nie ma dowodów na niekorzystny wpływ mesalazyny na płodność pacjentów z WZJG, jak również na zwiększone ryzyko rozwoju wad wrodzonych u potomstwa². Niemniej w wytycznych ECCO zwraca się uwagę na zawartość dibutylu w otoczkach niektórych preparatów mesalazyn, który jest związany z większym ryzykiem wad wrodzonych układu moczowo-rozrodczego u potomstwa. U kobiet planujących ciążę zaleca się zmianę na preparat mesalazyny niezawierający dibutylu w otoczce przed rozpoczęciem pierwszego trymestru ciąży⁹.

W przypadku gdy uzyskano remisję WZJG o aktywności łagodnej do umiarkowanej po zastosowaniu mesalazyny, przyjmowanie tego leku należy kontynuować w leczeniu podtrzymującym². W zapaleniu ograniczonym do odbytnicy można zredukować dawkę mesalazyny w postaci czopków do 1 g 3 ×/tydzień. W postaci lewostronnej WZJG należy zastosować terapię skojarzoną (doustną i miejscową), a przy rozległej postaci preparaty doustne (minimalna dawka mesa­la­zyny 2 g/24 h). Na podstawie danych klinicznych o umiar­kowanej jakości wykazano, że mesalazyna podawana doustnie (≥2 g/24 h) miała istotną statystycznie przewagę w porównaniu z placebo pod względem utrzymania remisji klinicznej (RR 1,54), i udokumentowano trend w kierunku korzyści z utrzymania remisji endoskopowej (RR 1,20)¹¹. Metaanaliza sieciowa 28 randomizowanych badań klinicznych nie wykazała przewagi dużych doustnych dawek mesalazyny (>3 g/24 h) nad dawkami standardowymi w utrzymaniu remisji klinicznej¹⁴. Z kolei w cytowanej uprzednio innej metaanalizie sieciowej stwierdzono, że duża dawka doustnej mesalazyny (≥4 g/24 h) miała przewagę w porównaniu ze standardową lub małą dawką, chociaż do analizy włączono jedynie dwa badania¹³. Podsumowując, w świetle aktualnych badań wydaje się, że nie ma potrzeby eskalacji dawek mesalazyny w leczeniu podtrzymującym u wszystkich chorych. Niemniej określona grupa pacjentów z niecałkowitą odpowiedzią na standardowe dawki 5-ASA oraz z czynnikami ryzyka niekorzystnego przebiegu choroby może odnieść korzyść ze stosowania wyższych dawek mesalazyny.

Wiele kontrowersji budzi kwestia, po jakim czasie należy zredukować dawkowanie mesalazyny z dawki indukcyjnej do podtrzymującej. Minimalny czas do uzyskania remisji klinicznej to 4 tygodnie, natomiast wstępną odpowiedź obserwujemy po 2 tygodniach. W wytycznych holenderskich zaleca się kontynuację przyjmowania mesalazyny w dawce indukcyjnej w leczeniu podtrzymującym przez co najmniej 6-12 miesięcy, po czym można rozważyć zmniejszenie dawki. W prospektywnym, nieinterwencyjnym badaniu IMPACT oceniono wpływ różnych dawek i czasu podawania mesalazyny w postaci granulatu o przedłużonym uwalnianiu lub tabletek o przedłużonym uwalnianiu na ryzyko nawrotu objawów u chorych z WZJG o aktywności łagodnej i umiarkowanej. Spośród 151 uczestników badania aż 80% stosowało w terapii indukcyjnej mesalazynę w dawce ≥4 g/24 h. Wykazano, że podawanie mesalazyny w dawce indukcyjnej przez >6 miesięcy wiązało się z istotnie statystycznie mniejszym ryzykiem nawrotu choroby w porównaniu z terapią stosowaną przez 3-6 miesięcy (współczynnik ryzyka [HR – hazard ratio] 0,19), szczególnie wśród osób przyjmujących mesalazynę w dawce ≥4 g/24 h (HR 0,15)¹⁵.