Monoterapię mesalazyną w leczeniu podtrzymującym można również rozważyć w przypadku uzyskania remisji za pomocą GKS i mesalazyny u chorych z WZJG o aktywności łagodnej do umiarkowanej². To zalecenie odnosi się do pacjentów z pierwszym zaostrzeniem choroby lub kolejnymi, pod warunkiem że występują one rzadko i nie ma czynników niekorzystnego przebiegu WZJG. W pozostałych przypadkach należy rozważyć dodanie tiopuryn do mesalazyny. W przypadku WZJG o aktywności umiarkowanej do ciężkiej po uzyskaniu remisji klinicznej za pomocą GKS w leczeniu podtrzymującym należy stosować mesalazynę z tiopurynami. Natomiast gdy zaostrzenie objawów wystąpi w trakcie terapii tiopurynami, u chorych nietolerujących lub z przeciwwskazaniami do tej grupy leków, wymagających licznych kursów glikokortykosteroidoterapii i z czynnikami ryzyka niekorzystnego przebiegu WZJG, należy zastosować leki ukierunkowane molekularnie².

Podstawowym warunkiem utrzymania remisji w WZJG jest przewlekłe, nieprzerwane przyjmowanie leków. W 24-miesięcznym okresie obserwacji wykazano, że niestosowanie się do zaleceń lekarskich (przyjmowanie <80% dawek mesalazyny) pięciokrotnie zwiększało ryzyko zaostrzenia dolegliwości¹⁶. Dane literaturowe wskazują, że nawet 60% pacjentów w okresie remisji klinicznej nie przyjmuje leków zgodnie z zaleceniami lekarskimi¹⁷. Zarówno stosowanie doustnej mesalazyny w dawkach podzielonych, jak i pojedynczej dawce dobowej wydaje się mieć podobną skuteczność kliniczną, jednak dawkowanie jednorazowe może wpłynąć korzystnie na przestrzeganie zaleceń lekarskich, czyli tzw. compliance. W badaniu klinicznym MOTUS porównano skuteczność mesalazyny w formie granulatu stosowanej przez 8 tygodni w dawce 4 g 1 ×/24 h (n = 102) lub 2 g 2 ×/24 h (n = 104) u chorych z WZJG o aktywności łagodnej do umiarkowanej. Wszyscy chorzy otrzymywali ponadto mesalazynę miejscowo w postaci wlewki (1 g/24 h) przez 4 tygodnie. Wykazano, że dawkowanie mesalazyny raz dziennie było równie skuteczne w uzyskaniu remisji klinicznej i endoskopowej jak dawkowanie leku dwa razy dziennie (52,1% vs 41,8%; p = 0,14). Stosowanie mesalazyny raz dziennie wpłynęło korzystnie na zmniejszenie aktywności choroby mierzonej skalą Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UC-DAI; 92% vs 79%; p = 0,01) oraz poprawę w zakresie gojenia śluzówkowego (87,5% vs 71,1%; p = 0,007)¹⁸. Przyjmowanie mesalazyny w dawce jednorazowej jest niewątpliwie wygodną formą terapii, szczególnie u młodych osób w trakcie edukacji lub aktywnych zawodowo.

Dawkowanie mesalazyny raz dziennie wiąże się z koniecznością przyjęcia dużej dawki leku, co w przypadku tabletek odpowiada jednorazowemu połknięciu od 4 do 8 tabletek w leczeniu indukcyjnym. Aby zminimalizować ten efekt, optymalnym postępowaniem wydaje się zastosowanie mesalazyny w formie granulatu o przedłużonym uwalnianiu, którego wchłanianie jest ponadto niezależne od przyjmowanych posiłków czy zmian pH w świetle przewodu pokarmowego. Połączona analiza 4 randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań porównujących 8-tygodniową terapię indukcyjną mesalazyną w formie granulatu (3 g 1 ×/24 h lub 1 g 3 ×/24 h) bądź tabletek dojelitowych (1 g 3 ×/24 h) wykazała podobną skuteczność obu form leku w uzyskaniu remisji klinicznej (72% vs 71%; p = 0,909) i endoskopowej (58% vs 49%; p = 0,338). Wykazano jednocześnie, że mesalazyna w postaci granulatu o przedłużonym uwalnianiu była skuteczniejsza od tabletek w indukcji remisji endoskopowej w lewostronnym zapaleniu jelita grubego (56% vs 37%; p = 0,025) oraz zapaleniu odbytnicy i esicy (67% vs 43%; p <0,001). Co więcej, podawanie granulatu raz dziennie było skuteczniejsze niż dawkowanie 3 razy dziennie pod względem uzyskania zarówno remisji klinicznej, jak i endoskopowej w zapaleniu o zasięgu odbytniczo-esiczym oraz lewostronnym i miało podobną skuteczność w zapaleniu o zasięgu rozległym¹⁹. W metaanalizie oceniającej niemal 4000 pacjentów przyjmujących doustne preparaty 5-ASA wykazano, że szansa na uzyskanie remisji histologicznej była istotnie wyższa w grupie stosującej mesalazynę w formie granulatu w porównaniu z tabletkami (49% vs 34,9%). Średnia dawka dobowa mesalazyny w granulacie wyniosła 3,5 g/24 h, a w tabletkach 3,4 g/24 h²⁰.

Kolejnym wskazaniem do podawania mesalazyny bez ograniczenia czasowego u pacjentów z WZJG jest chemoprewencja raka jelita grubego (RJG). Skumulowane ryzyko zachorowania na RJG u pacjentów z WZJG wynosi 2% po 10 latach, 8% po 20 latach i 18% po 30 latach od ustalenia rozpoznania²¹. 5-ASA wywołuje działanie chemoprewencyjne poprzez różne mechanizmy molekularne: stabilizację DNA i zmniejszenie częstości mutacji, hamowanie syntazy tlenku azotu i wytwarzania reaktywnych form tlenu, regulowanie szlaku Wnt/β-kateniny, zmniejszanie proliferacji komórek poprzez aktywację PPARγ, a także blokowanie szlaku NF-κB i COX2²². Efekt protekcyjny mesalazyny wynika również ze zmniejszania i kontrolowania stanu zapalnego błony śluzowej jelita grubego. W badaniu kliniczno-kontrolnym CESAME wykazano, że mesalazyna zmniejsza ryzyko RJG u chorych z długotrwałym (>10 lat) i rozległym WZJG (OR 0,5)²³. W metaanalizie 17 badań stwierdzono, że stosowanie 5-ASA zmniejszało ryzyko rozwoju RJG/dysplazji u pacjentów z WZJG zarówno w badaniach populacyjnych, jak i klinicznych (OR 0,46). Efekt ten był zależny od dawki mesalazyny i występował przy dawce leku >1,2 g/24 h. Jednocześnie nie stwierdzono korzyści ze stosowania sulfasalazyny w chemoprewencji RJG²⁴.

Podsumowanie

W ostatnich latach jesteśmy świadkami ogromnego postępu, jaki dokonał się w zakresie farmakoterapii nieswoistych chorób zapalnych jelit. Zastosowanie leków ukierunkowanych molekularnie (biologicznych, małocząsteczkowych) zrewolucjonizowało skuteczność leczenia. Mesalazyna jest lekiem pierwszego wyboru u większości pacjentów z WZJG. Ponieważ u 80% pacjentów choroba ma przebieg łagodny lub umiarkowany, mesalazyna będzie też zwykle jedynym lekiem wykorzystywanym w tej grupie. Aby osiągnąć tzw. głęboką remisję bez konieczności podawania GKS, niezbędna jest optymalizacja terapii 5-ASA. Polega ona na odpowiednio długim stosowaniu dużych dawek mesalazyny (≥4 g/24 h) w terapii indukcyjnej, łączeniu preparatów doustnych i działających miejscowo oraz przyjmowaniu mesalazyny w jednorazowych porcjach (preparaty o dużej zawartości 5-ASA), co istotnie zmniejsza ryzyko pomijania dawek. Poszczególne doustne preparaty mesalazyny wykazują między sobą różnice pod względem dawki leku, jego postaci (tabletki, granulat), miejsca uwalniania 5-ASA w zależności od pH w świetle jelita, szybkości pasażu jelitowego czy obecności pokarmu. A zatem nie wszystkie preparaty mesalazyny można stosować wymiennie. Biorąc pod uwagę dane literaturowe oraz tzw. compliance, preparaty w formie granulatu o przedłużonym uwalnianiu wydają się mieć przewagę nad tabletkami dojelitowymi. Dlatego też przed przepisaniem określonego preparatu mesalazyny niezbędne jest indywidualne uwzględnienie zarówno aktualnej sytuacji klinicznej, jak i preferencji pacjenta.