Wprowadzenie

Udar mózgu jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonu i niesprawności w krajach rozwiniętych,¹ a jednym z głównych czynników ryzyka jego wystąpienia jest migotanie przedsionków (atrial fibrillation, AF).² Arytmia ta, w tym także krótkie epizody tzw. niemego migotania, zwiększa pięciokrotnie ryzyko wystąpienia udaru mózgu.³ Istotną rolę w profilaktyce, zarówno pierwotnej, jak i wtórnej, udaru niedokrwiennego mózgu u chorych z migotaniem przedsionków (i nie tylko) odgrywa leczenie przeciwzakrzepowe. Stosowanie przez pacjenta leków przeciwkrzepliwych może istotnie wpływać na postępowanie w ostrej fazie udaru niedokrwiennego, zwłaszcza w odniesieniu do leczenia fibrynolitycznego. Zatwierdzona w 1996 roku przez FDA (Food and Drug Administration) dożylna terapia fibrynolityczna z użyciem rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (rt-PA) jest obecnie powszechnie akceptowanym sposobem postępowania u chorych z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu. Chociaż randomizowane badania kontrolowane prowadzone w Europie i Ameryce Północnej wykazały skuteczność tego leczenia, jest ono również związane z ryzykiem wystąpienia objawowego krwotoku śródczaszkowego.^4,5 Ma to szczególne znaczenie w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe. Znajomość działania tych leków i ryzyka wystąpienia powikłań związanych z ich przyjmowaniem jest niezbędna przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych. W przypadku heparyny i pochodnych kumaryny zalecenia dotyczące leczenia fibrynolitycznego zostały ustalone w protokole badania SITS-MOST⁶ (Safe Implementation of Thrombolysis In Stroke – Monitoring Study) i są powszechnie znane jako kryteria włączenia i wyłączenia przy kwalifikowaniu do zastosowania dożylnej terapii fibrynolitycznej z użyciem rt-PA. Jednak w związku z wprowadzeniem do leczenia i coraz częstszym stosowaniem nowych leków przeciwkrzepliwych, takich jak bezpośrednie inhibitory trombiny czy bezpośrednie inhibitory czynnika krzepnięcia Xa, temat ten powraca i wymaga uaktualnienia. W styczniu 2013 roku opublikowane zostały nowe wytyczne American Heart Association i American Stroke Association (AHA/ASA),⁷ dotyczące postępowania w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu, w tym leczenia fibrynolitycznego, również u pacjentów przyjmujących nowe leki przeciwkrzepliwe. Zagadnienie to omówiono w niniejszym artykule.

Dożylne leczenie fibrynolityczne udaru niedokrwiennego mózgu z użyciem alteplazy – właściwości farmakologiczne leku, skuteczność i bezpieczeństwo terapii

Dożylne leczenie trombolityczne z użyciem alteplazy, czyli rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (rt-PA), nadal pozostaje jedyną zatwierdzoną przez FDA terapią farmakologiczną ostrego udaru niedokrwiennego mózgu. Wyniki badań^8-12 wykazały, że zastosowanie tego leczenia w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia udaru niedokrwiennego, przy zachowaniu protokołu, poprawia wyniki leczenia oceniane po 3 miesiącach od zachorowania. Podstawą działania alteplazy jest bezpośrednia aktywacja plazminogenu, który ulega przekształceniu do plazminy, rozpuszczającej skrzeplinę. Okres półtrwania alteplazy wynosi 4-5 minut, co oznacza, że po 20 minutach od jej podania w osoczu znajduje się mniej niż 10% jej początkowego stężenia.

Najczęstszym działaniem niepożądanym leczenia trombolitycznego u pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu jest objawowe krwawienie śródczaszkowe, którego częstość występowania wynosi nawet 9,4% (warto pamiętać, że powikłanie to nie zwiększa jednak śmiertelności).^8-14 Do czynników ryzyka jego wystąpienia należy między innymi wcześniejsze przyjmowanie przez pacjenta leków przeciwkrzepliwych, udar o bardzo ciężkim przebiegu, rozległy obszar niedokrwienia mózgu, zaawansowany wiek chorego, wysokie stężenie glukozy we krwi, ciężkie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, małopłytkowość, niewydolność serca w wywiadzie i dłuższy czas od zachorowania do wdrożenia leczenia.^15,16 Wiadomo również, że ryzyko krwawienia śródczaszkowego w dużej mierze zależy od stopnia przestrzegania protokołu leczenia NINDS.^17-19 Najlepszą metodą zapobiegania powikłaniom krwotocznym leczenia trombolitycznego jest więc ostrożny dobór pacjentów i skrupulatna opieka, zwłaszcza ścisła obserwacja stanu pacjenta i monitorowanie ciśnienia krwi. W przypadku wystąpienia objawów krwotoku należy natychmiast przerwać podawanie leku. W celu odwrócenia działania leku poleca się stosowanie świeżo mrożonego osocza lub świeżej pełnej krwi. Wiele protokołów zaleca stosowanie krioprecypitatu w celu podniesienia stężenia fibrynogenu. Opisano również stosowanie kwasu traneksamowego.²⁰

Leczenie fibrynolityczne u pacjentów przyjmujących heparynę

Podstawą antykoagulacyjnego działania heparyny jest jej łączenie się z antytrombiną i, w konsekwencji, inaktywacja wielu enzymów układu krzepnięcia, w tym trombiny (IIa) oraz czynników Xa, XIIa, XIa i XIIa.²¹ Przez inaktywację trombiny heparyna hamuje powstawanie fibryny oraz aktywację czynnika V i VIII. Heparyna wiąże się również z płytkami krwi, hamując ich działanie, a także zwiększa przepuszczalność śródbłonka.

Wyróżnia się heparynę niefrakcjonowaną (HNF) i heparynę drobnocząsteczkową (HDCz).

Heparyna niefrakcjonowana (masa cząsteczkowa 3000-30 000 daltonów) jest niejednorodna pod względem aktywności antykoagulacyjnej i właściwości farmakokinetycznych, a jej szybkość eliminacji zależy od długości jej cząsteczki. Działanie HNF mierzy się, oznaczając czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial tromboplastin time, APTT; czas kaolinowo-kefalinowy), który odzwierciedla hamujący wpływ heparyny na trombinę oraz czynniki Xa i IXa. Należy jednak pamiętać, że metoda ta ma pewne ograniczenia. HNF może być podawana drogą dożylną lub podskórnie, przy czym podana dożylnie działa natychmiast. We krwi heparyna wiąże się z wieloma białkami osocza, co jest przyczyną różnego efektu antykoagulacyjnego mimo stosowania tych samych dawek. Okres biologicznego półtrwania HNF zależy od dawki na masę ciała i wynosi około 60-90 minut. Stosowanie heparyny we wstrzyknięciach podskórnych w dawkach małych lub średnich (do 15 000 j. co 12 h) wiąże się z mniejszą jej biodostępnością niż postaci dożylnej.

Heparyny drobnocząsteczkowe (masa cząsteczkowa 1000-10 000 daltonów) powstają w procesie depolimeryzacji heparyny. Działanie antykoagulacyjne HDCz, tak jak HNF, polega na aktywacji antytrombiny. Różnice w działaniu i farmakokinetyce między HDCz a HNF można wyjaśnić stosunkowo słabszym wiązaniem HDCz z białkami osocza. W porównaniu z HNF HDCz słabiej inaktywują trombinę, natomiast równie silnie inaktywują czynnik Xa. HDCz mają 2-4 razy dłuższy okres biologicznego półtrwania w osoczu niż HNF, lepszą biodostępność małych dawek i bardziej przewidywalną zależność efektu od dawki. U chorych z niewydolnością nerek okres ich biologicznego półtrwania jest dłuższy. Laboratoryjne monitorowanie leczenia heparynami drobnocząsteczkowymi zwykle nie jest konieczne. W razie konieczności można oznaczyć aktywność anty-Xa.

Stosowanie heparyny, zarówno niefrakcjonowanej, jak i drobnocząsteczkowej, może zwiększać ryzyko wystąpienia objawowego krwotoku śródczaszkowego u pacjentów z udarem mózgu, zwłaszcza leczonych fibrynolitycznie,^16,22 dlatego decyzję o włączeniu tego leczenia należy podejmować ostrożnie. Zgodnie z protokołem leczenia trombolitycznego pacjentów z udarem mózgu SITS-MOST kryterium wykluczającym podanie alteplazy jest przyjmowanie przez chorego heparyny w ciągu 48 godzin poprzedzających wystąpienie udaru związane z wydłużeniem APTT przekraczającym górną granicę normy dla danego laboratorium.^7,23 Antykoagulacyjne działanie heparyny HNF można zneutralizować, podając dożylnie siarczan protaminy, ponieważ neutralizuje on jej aktywność antytrombinową, ale niecałkowicie, dlatego nie jest w stanie w 100% zniwelować działania HDCz.²⁴

Leczenie fibrynolityczne a pochodne kumaryny

Pochodne kumaryny – acenokumarol i warfaryna – są antagonistami witaminy K i hamują aktywność czynników krzepnięcia II, VII, IX, X oraz białka C i białka S, a w konsekwencji powstawanie trombiny. Okres półtrwania acenokumarolu wynosi 8-11 godzin, a warfaryny 36-44 godzin. Początek ich działania przeciwkrzepliwego oraz normalizacja parametrów krzepnięcia po ich odstawieniu następują w ciągu 4-5 dni. Wskaźnikiem działania pochodnych kumaryny jest międzynarodowy współczynnik znormalizowany (international ratio, INR). W przypadku konieczności szybkiego odwrócenia działania tych leków zaleca się przetoczenie świeżo mrożonego osocza lub koncentratu czynników zespołu protrombiny równocześnie z witaminą K. W krwawieniach zagrażających życiu zaleca się podanie rekombinowanego aktywowanego czynnika VII (rVIIa).^24,25

Wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa leczenia trombolitycznego pacjentów z udarem mózgu przyjmujących doustne antykoagulanty z grupy antagonistów witaminy K są różne. Niektóre z nich wykazały, że przy zachowaniu protokołu leczenie to nie zwiększa ryzyka wystąpienia objawowego, w tym zakończonego zgonem, krwawienia śródmózgowego.^26,27 Z kolei inne^28,29 wskazują, że u pacjentów, którzy przyjmowali warfarynę do dnia podania leku trombolitycznego lub w dniu poprzedzającym wdrożenie leczenia alteplazą, mimo dopuszczalnej wartości INR ≤1,7, ryzyko wystąpienia objawowego krwotoku śródczaszkowego było istotnie większe. Niektórzy sugerują, że może to mieć związek z kardiogennym mechanizmem udaru.³⁰

Obecnie, zgodnie z protokołem leczenia fibrynolitycznego pacjentów w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu SITS-MOST, kryterium wykluczającym z leczenia jest stosowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych, takich jak pochodne kumaryny, powodujące wzrost INR powyżej 1,7 lub wydłużenie PT powyżej 15 sekund.^6,23 W przypadku pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwkrzepliwe, którzy kwalifikowaliby się do leczenia fibrynolitycznego między 3 a 4,5 godziny od zachorowania decyzję o podaniu leku należy rozważyć bardzo ostrożnie. Według zaleceń AHA/ASA przypadki takie stanowią względne kryterium wyłączenia z leczenia, niezależnie od wartości INR.⁷

Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe

Wyróżnia się dwie grupy nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych: bezpośrednie inhibitory trombiny (zarejestrowany jest eteksylan dabigatranu) i bezpośrednie inhibitory czynnika krzepnięcia Xa (zarejestrowane: rywaroksaban i apiksaban).³¹ Wyniki kolejnych badań potwierdzają korzyści z ich stosowania jako alternatywy dla terapii antagonistami witaminy K u chorych z migotaniem przedsionków.^32,33 W przeciwieństwie do pochodnych kumaryny leki te blokują aktywność pojedynczego etapu krzepnięcia. Ponadto ich stosowanie nie wymaga monitorowania parametrów krzepnięcia krwi i charakteryzuje się mniejszym ryzykiem działań niepożądanych, zwłaszcza powikłań krwotocznych i interakcji z innymi lekami.^34-37 Dlatego leki te są coraz częściej stosowane w profilaktyce choroby zakrzepowo-zatorowej, co wymusza na lekarzach znajomość ich właściwości farmakologicznych, w tym ich potencjalnego działania profibrynolitycznego³⁹ i ryzyka wystąpienia powikłań krwotocznych. Dla neurologów te ostatnie kwestie mają szczególne znaczenie przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych dotyczących leczenia fibrynolitycznego u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu. Dlatego warto wiedzieć, jakie testy laboratoryjne mogą pomóc określić działanie nowych leków przeciwkrzepliwych. Poniżej przedstawiono pokrótce właściwości farmakologiczne trzech z nich oraz wyniki badań, oceniających ich skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.

Bezpośrednie inhibitory trombiny

Eteksylan dabigatranu

Eteksylan dabigatranu (substancja czynna: dabigatran) jest silnym bezpośrednim inhibitorem trombiny. Inaktywując trombinę, hamuje on przemianę fibrynogenu w fibrynę i przez to zapobiega powstawaniu skrzepliny. Dabigatran hamuje również agregację płytek indukowaną trombiną.